ABSTRACT Ultraviolet (UV) rays prompt a natural response in epidermal cells, particularly within melanocytes. The changes in gene expression and related signaling pathways in melanocytes following exposure to UVR are still not entirely understood. Our findings reveal that UVB irradiation suppresses the expression of Dicer. This repression is intricately linked to the activation of the PI3K, RSK, and WNT/β-catenin signaling pathways and is directly associated with transcriptional repression by β-catenin. Notably, we have identified specific binding sites for the LEF/β-catenin complex in the Dicer promoter. Collectively, these results emphasize the significance of the UV-induced pathway involving LEF/β-catenin, which impacts Dicer expression. This pathway holds potential importance in governing melanocyte physiology.

ABSTRACT The archaeal domain is a taxonomically rich component of microbial communities that inhabit a wide range of habitats on Earth, including the human body. Phylogenomic analyses have indicated that archaea represent the closest known relatives of eukaryotes, thus suggesting that eukaryotes may have evolved from an archaeal ancestor. G-quadruplex structures (G4), formed by guanine rich sequences, are among the most intensively studied local DNA/RNA structures and regulate key biological processes such as replication and gene expression. A bioinformatics analysis of the genome of the salt-loving archaea H. volcanii revealed a large number of potential G4 sequences (PQS). Biophysical analyses showed that a representative panel of these sequences form stable G4 structures under physiological conditions in vitro . In addition, immunofluorescence experiments using the G4-specific antibody, BG4, detected G4s in vivo at the single-cell level with super-resolution microscopy. Moreover, we directly visualized G4 in exponentially growing or stationary cells both at the DNA and RNA levels. G4s were also observed in the RNA and DNA of the hyperthermophile archaeon T. barophilus . Finally, we identified helicases potentially involved in G4 unfolding. Together, with H. volcanii as a new model, our work helps to fill the gap between bacteria and eukaryotic organisms for G4 studies and will aid in uncovering the evolutionary history of G4 structures in the tree of life.

Summary Although tremendous progress has been made in understanding the mechanisms leading to cancer, those governing metastases are still poorly understood. E-cadherin (Ecad) is a cell-cell adhesion molecule essential for tissue homeostasis, and its loss often correlates with the dissemination of human cancers. However, whether and how the loss of Ecad triggers the full metastatic program is largely unknown. Here, we show that the loss of Ecad promotes melanoma lung metastases in females. The loss of Ecad, after the induction of estrogen receptor α (ERα) expression, activates gastrin-releasing peptide receptor (GRPR) expression. GRPR promotes cellular processes essential for metastasis formation through G□ q and YAP1 signaling and its pharmacological inhibition reduces metastasis in vivo . This study reveals an Ecad-ERα-GRPR metastatic sex dimorphism axis in melanoma that is conserved in human breast cancer and provides proof of concept that the G-coupled receptor GRPR is a therapeutic target for metastasis.

ABSTRACT While the major drivers of melanoma initiation, including activation of NRAS/BRAF and loss of PTEN or CDKN2A , have been identified, the role of key transcription factors that impose altered transcriptional states in response to deregulated signaling is not well understood. The POU domain transcription factor BRN2 is a key regulator of melanoma invasion, yet its role in melanoma initiation remains unknown. Here, we show that BRN2 haplo-insufficiency is sufficient to promote melanoma initiation and metastasis, acting as a non-canonical tumor suppressor. Mechanistically, BRN2 directly modulates PTEN expression, and PI3K signaling, to drive tumor initiation and progression. Collectively our results reveal that somatic deletion of one BRN2 allele elicits melanoma initiation and progression. SIGNIFICANCE Here, we report frequent mono-allelic loss of the transcription factor BRN2 in human cutaneous melanoma metastases. We developed a mouse model for Brn2-deficient melanoma based on the most common alterations ( Braf V600E and Pten loss) in human melanoma and established the role of Brn2 as a functional regulator of tumor initiation, tumor growth, and the formation of metastases in vivo . Mechanistically, BRN2 loss increases PI3K-signaling through PTEN repression, either via MITF induction or not. Overall, we describe a novel tumor suppressor of high prevalence in human melanoma that regulates several steps of in vivo melanomagenesis through two previously unknown molecular mechanisms.

ABSTRACT Skin pigmentation is dependent on cellular processes including melanosome biogenesis, transport, maturation and transfer to keratinocytes. However, how the cells finely control these processes in space and time to ensure proper pigmentation remains unclear. Here, we show that a component of the cytoplasmic dynein complex, Dynlt3, is required for efficient melanosome transport, maturation and transfer. In melanocytes with decreased levels of Dynlt3, pigmented melanosomes undergo a more directional (convective) motion leading to their peripheral location in the cell, and are not fully matured. Stage IV melanosomes are more acidic, but still heavily pigmented, resulting in a less efficient melanosome transfer. Finally, the level of Dynlt3 is dependent on β-catenin activity, revealing a novel function of the Wnt/β-catenin signalling pathway during melanocyte and skin pigmentation, by coupling the transport, position and maturation of melanosomes required for their transfer.