The transcription factor Pax5 represses lineage-inappropriate genes and activates B cell-specific genes in B lymphocytes. By identifying 110 Pax5-repressed genes, we now demonstrate that Pax5 downregulates diverse biological activities including receptor signaling, cell adhesion, migration, transcriptional control, and cellular metabolism at B cell commitment. The T lymphoid or myeloid expression of these genes demonstrates that Pax5(-/-) pro-B cells and common lymphoid progenitors display lymphoid and myeloid promiscuity of gene expression. These lineage-inappropriate genes require continuous Pax5 activity for their repression, as they are reactivated in committed pro-B cells and mature B cells following conditional Pax5 deletion. Pax5-repressed genes are also reexpressed in plasma cells, which depend for normal function on Cd28 and Ccr2 reactivation. The loss of Pax5 during terminal differentiation thus contributes to the plasma cell transcription program. Finally, ectopic expression of the Pax5-repressed chemokine gene Ccl3 in B cells results in increased osteoclast formation and bone loss, demonstrating that Pax5-mediated gene repression is essential for normal homeostasis of hematopoietic development.

The proportion and distribution of local inhibitory neurons (interneurons) in the thalamus varies widely across mammals. This is reflected in the structure of thalamic local circuits, which is more complex in primates compared to smaller-brained mammals like rodents.An increase in the number of thalamic interneurons could arise from addition of novel interneuron types or from elaboration of a plesiomorphic ontogenetic program, common to all mammals. The former has been proposed for the human brain, with migration of interneurons from the ventral telencephalon into higher order thalamus as one of its unique features ([Letinic and Rakic, 2001][1]).Here, we identify a larger than expected complexity and distribution of interneurons across the mouse thalamus. All thalamic interneurons can be traced back to two developmental programs: one specified in the midbrain and the other in the forebrain. Interneurons migrate to functionally distinct thalamic nuclei, where the midbrain-derived cells populate the sensory thalamus, and forebrain-generated interneurons only the higher order regions. The latter interneuron type may be homologous to the one previously considered to be human-specific, while we also observe that markers for the midbrain-born class are abundantly expressed in the primate thalamus. These data therefore point to a shared ontogenetic organization of thalamic interneurons across mammals. [1]: #ref-50

Truncating CHD8 mutations are amongst the highest confidence risk factors for autism spectrum disorders (ASD) identified to date. Here, we report that Chd8 heterozygous mice display increased brain size, motor delay, hypertelorism, pronounced hypoactivity and anomalous responses to social stimuli. Whereas gene expression in the neocortex is only mildly affected at mid-gestation, over 600 genes are differentially expressed in the early postnatal neocortex. Genes involved in cell adhesion and axon guidance are particularly prominent amongst the down-regulated transcripts. Resting-state functional MRI identified increased synchronised activity in cortico-hippocampal and auditory-parietal networks in Chd8 heterozygous mutant mice, implicating altered connectivity as a potential mechanism underlying the behavioural phenotypes. Together, these data suggest that altered brain growth and diminished expression of important neurodevelopmental genes that regulate long-range brain wiring are followed by distinctive anomalies in functional brain connectivity in Chd8+/- mice. Human imaging studies have reported altered functional connectivity in ASD patients, with long-range under-connectivity seemingly more frequent. Our data suggest that CHD8 haploinsufficiency represents a specific subtype of ASD where neuropsychiatric symptoms are underpinned by long-range over-connectivity.

A fundamental problem in neuroscience is how neurons select for their many inputs. A common assumption is that a neuron's selectivity is largely explained by differences in excitatory synaptic input weightings. Here we describe another solution to this important problem. We show that within the first order visual thalamus, the type of inhibition provided by thalamic interneurons has the potential to alter the input selectivity of thalamocortical neurons. To do this, we developed conductance injection protocols to compare how different types of synchronous and asynchronous GABA release influence thalamocortical excitability in response to realistic patterns of retinal ganglion cell input. We show that the asynchronous GABA release associated with tonic inhibition is particularly efficient at maintaining information content, ensuring that thalamocortical neurons can distinguish between their inputs. We propose a model where alterations in GABA release properties results in rapid changes in input selectivity without requiring structural changes in the network.

Abstract The thalamus is an important hub for sensory information and participates in sensory perception, regulation of attention, arousal and sleep. These functions are executed primarily by glutamatergic thalamocortical neurons that extend axons to the cortex and initiate cortico-thalamocortical connectional loops. However, the thalamus also contains projection GABAergic neurons that do not engage in direct communication with the cortex. Here, we have harnessed recent insight into the development of the intergeniculate (IGL), the ventrolateral geniculate (LGv) and the perihabenula (pHB) to specifically target and manipulate thalamic projection GABAergic neurons in female and male mice. Our results show that thalamic GABAergic neurons of the IGL and LGv receive retinal input from diverse classes of ipRGCs, but not from the M1 ipRGC type, while those in the pHB lack direct retinal input. We describe the synergistic role of the photoreceptor melanopsin and the thalamic neurons of the IGL/LGv in circadian entrainment to dim light. We identify a requirement for the thalamic IGL/LGv in the rapid changes in vigilance states associated with circadian light transitions. Furthermore, we map a previously undescribed thalamic network of developmentally related GABAergic neurons in the IGL/LGv complex and the pHB potentially involved in light-dependent mood regulation. Significance statement The intergeniculate leaflet and ventral geniculate nucleus are part of the extended circadian system and mediate some non-image-forming visual functions. Here we show that each of these structures has a thalamic (dorsal) as well as prethalamic (ventral) developmental origin. We map the retinal input to thalamus-derived cells in the IGL/LGv complex and discover that while ipRGC input is dominant, this is not likely to originate from M1-ipRGCs. We describe the extent of similarity in synaptic input to developmentally related cells in the IGL/LGv and in the perihabenula nucleus (pHB). We implicate thalamic cells in the IGL/LGv in vigilance state transitions at circadian light changes and in overt behavioural entrainment to dim light, the latter exacerbated by concomitant loss of melanopsin expression.