Results of previous studies have shown associations between PET imaging of amyloid plaques and amyloid-β pathology measured at autopsy. However, these studies were small and not designed to prospectively measure sensitivity or specificity of amyloid PET imaging against a reference standard. We therefore prospectively compared the sensitivity and specificity of amyloid PET imaging with neuropathology at autopsy.This study was an extension of our previous imaging-to-autopsy study of participants recruited at 22 centres in the USA who had a life expectancy of less than 6 months at enrolment. Participants had autopsy within 2 years of PET imaging with florbetapir ((18)F). For one of the primary analyses, the interpretation of the florbetapir scans (majority interpretation of five nuclear medicine physicians, who classified each scan as amyloid positive or amyloid negative) was compared with amyloid pathology (assessed according to the Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease standards, and classed as amyloid positive for moderate or frequent plaques or amyloid negative for no or sparse plaques); correlation of the image analysis results with amyloid burden was tested as a coprimary endpoint. Correlation, sensitivity, and specificity analyses were also done in the subset of participants who had autopsy within 1 year of imaging as secondary endpoints. The study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT 01447719 (original study NCT 00857415).We included 59 participants (aged 47-103 years; cognitive status ranging from normal to advanced dementia). The sensitivity and specificity of florbetapir PET imaging for detection of moderate to frequent plaques were 92% (36 of 39; 95% CI 78-98) and 100% (20 of 20; 80-100%), respectively, in people who had autopsy within 2 years of PET imaging, and 96% (27 of 28; 80-100%) and 100% (18 of 18; 78-100%), respectively, for those who had autopsy within 1 year. Amyloid assessed semiquantitatively with florbetapir PET was correlated with the post-mortem amyloid burden in the participants who had an autopsy within 2 years (Spearman ρ=0·76; p<0·0001) and within 12 months between imaging and autopsy (0·79; p<0·0001).The results of this study validate the binary visual reading method approved in the USA for clinical use with florbetapir and suggest that florbetapir could be used to distinguish individuals with no or sparse amyloid plaques from those with moderate to frequent plaques. Additional research is needed to understand the prognostic implications of moderate to frequent plaque density.Avid Radiopharmaceuticals.

Objective To define the functional significance of increased miR‐155 expression in myeloid cells in multiple sclerosis (MS). Methods miR‐155 expression levels were measured in CD14 + monocytes from untreated relapsing–remitting MS patients and compared to healthy controls. Similar microRNA (miRNA) analyses were performed in laser‐captured CD68 + cells from perivascular (blood‐derived macrophages) and parenchymal (microglia) brain regions in both active MS lesions and noninflammatory cases. Using human adult blood‐derived macrophages and brain‐derived microglia, in vitro experiments were performed to demonstrate how miR‐155 influences the polarization state, phenotype, and functional properties of myeloid cells, in addition to their ability to subsequently impact adaptive T‐cell responses. Results In MS, miR‐155 expression was significantly increased in both peripheral circulating CD14 + monocytes and active lesions (CD68 + cells) compared to control donor monocytes and parenchymal microglia, respectively. In vitro, miR‐155 was significantly increased in both M1‐polarized primary human macrophages and microglia. Transfection of an miR‐155 mimic increased proinflammatory cytokine secretion and costimulatory surface marker expression in both cell types; an miR‐155 inhibitor decreased proinflammatory cytokine expression. Coculture experiments demonstrated that allogeneic T‐cell responses were significantly enhanced in the presence of miR‐155–transfected myeloid cells compared to controls. Interpretation Our results demonstrate that miR‐155 regulates proinflammatory responses in both blood‐derived and central nervous system (CNS)‐resident myeloid cells, in addition to impacting subsequent adaptive immune responses. Differential miRNA expression may therefore provide insight into mechanisms responsible for distinct phenotypic and functional properties of myeloid cells, thus impacting their ability to influence CNS injury and repair. Ann Neurol 2013;74:709–720

Abstract Background PET imaging studies have shown that spatially distributed measurements of β-amyloid are significantly correlated with glucose metabolism in Mild Cognitive Impairment (MCI) independently of the APOE ε4 genotype. In contrast, the relationship between tau and glucose metabolism at different stages of Alzheimer’s Disease (AD) has not been fully understood. Objective We hypothesize that spatially distributed scores of tau PET are associated with an even stronger reduction of glucose metabolism, independent of the APOE ε4 genotype and gradually modulated by β-amyloid. Methods We applied a cross-sectional statistical analysis to concurrent [18F]flortaucipir PET, [18F]florbetapir PET, and 2-[18F]fluoro-2-deoxyglucose (FDG) PET images from the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) study. We employed a Singular Value Decomposition (SVD) approach to the cross-correlation matrix between tau and the FDG images, as well as between tau and β-amyloid PET images. The resulting SVD-based tau scores are associated with cortical regions where a reduced glucose metabolism is maximally correlated with distributed patterns of tau, accounting for the effect of spatially distributed β-amyloid. Results From a population of MCI subjects, we found that the SVD-based tau scores had their maximal spatial representation within the entorhinal cortex and the lateral inferior temporal gyrus, and were significantly correlated with glucose metabolism in several cortical regions, independently from the confounding effect of the β-amyloid scores and APOE ε4. Moreover, β-amyloid gradually modulated the association between tau and glucose metabolism. Conclusions Our approach uncovered spatially distributed patterns of the tau-glucose metabolism relationship after accounting for the β-amyloid effects. We showed that the SVD-based tau scores have a strong relationship with decreasing glucose metabolism. By highlighting the more significant role of tau, rather than β-amyloid, on the reduction of glucose metabolism, our results could have important consequences in the therapeutic treatment of AD.

Several PET studies have explored the relationship between β-amyloid load and tau uptake at the early stages of Alzheimer's disease (AD) progression. Most of these studies have focused on the linear relationship between β-amyloid and tau at the local level and their synergistic effect on different AD biomarkers. We hypothesize that patterns of spatial association between β-amyloid and tau might be uncovered using alternative association metrics that account for linear as well as more complex, possible nonlinear dependencies. In the present study, we propose a new Canonical Distance Correlation Analysis (CDCA) to generate distinctive spatial patterns of the cross-correlation structure between tau, as measured by [18F]flortaucipir PET, and β-amyloid, as measured by [18F]florbetapir PET, from the Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) study. We found that the CDCA-based β-amyloid scores were not only maximally distance-correlated to tau in cognitively normal (CN) controls and mild cognitive impairment (MCI), but also differentiated between low and high levels of β-amyloid uptake. The most distinctive spatial association pattern was characterized by a spread of β-amyloid covering large areas of the cortex and localized tau in the entorhinal cortex. More importantly, this spatial dependency varies according to cognition, which cannot be explained by the uptake differences in β-amyloid or tau between CN and MCI subjects. Hence, the CDCA-based scores might be more accurate than the amyloid or tau SUVR for the enrollment in clinical trials of those individuals on the path of cognitive deterioration.