Summary

Background

 Cutaneous T-cell lymphomas are rare non-Hodgkin lymphomas with substantial morbidity and mortality in advanced disease stages. We compared the efficacy of mogamulizumab, a novel monoclonal antibody directed against C-C chemokine receptor 4, with vorinostat in patients with previously treated cutaneous T-cell lymphoma. 

Methods

 In this open-label, international, phase 3, randomised controlled trial, we recruited patients with relapsed or refractory mycosis fungoides or Sézary syndrome at 61 medical centres in the USA, Denmark, France, Italy, Germany, the Netherlands, Spain, Switzerland, the UK, Japan, and Australia. Eligible patients were aged at least 18 years (in Japan, ≥20 years), had failed (for progression or toxicity as assessed by the principal investigator) at least one previous systemic therapy, and had an Eastern Cooperative Oncology Group performance score of 1 or less and adequate haematological, hepatic, and renal function. Patients were randomly assigned (1:1) using an interactive voice web response system to mogamulizumab (1·0 mg/kg intravenously on a weekly basis for the first 28-day cycle, then on days 1 and 15 of subsequent cycles) or vorinostat (400 mg daily). Stratification was by cutaneous T-cell lymphoma subtype (mycosis fungoides vs Sézary syndrome) and disease stage (IB–II vs III–IV). Since this study was open label, patients and investigators were not masked to treatment assignment. The primary endpoint was progression-free survival by investigator assessment in the intention-to-treat population. Patients who received one or more doses of study drug were included in the safety analyses. This study is ongoing, and enrolment is complete. This trial was registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01728805. 

Findings

 Between Dec 12, 2012, and Jan 29, 2016, 372 eligible patients were randomly assigned to receive mogamulizumab (n=186) or vorinostat (n=186), comprising the intention-to-treat population. Two patients randomly assigned to mogamulizumab withdrew consent before receiving study treatment; thus, 370 patients were included in the safety population. Mogamulizumab therapy resulted in superior investigator-assessed progression-free survival compared with vorinostat therapy (median 7·7 months [95% CI 5·7–10·3] in the mogamulizumab group vs 3·1 months [2·9–4·1] in the vorinostat group; hazard ratio 0·53, 95% CI 0·41–0·69; stratified log-rank p<0·0001). Grade 3–4 adverse events of any cause were reported in 75 (41%) of 184 patients in the mogamulizumab group and 76 (41%) of 186 patients in the vorinostat group. The most common serious adverse events of any cause were pyrexia in eight (4%) patients and cellulitis in five (3%) patients in the mogamulizumab group; and cellulitis in six (3%) patients, pulmonary embolism in six (3%) patients, and sepsis in five (3%) patients in the vorinostat group. Two (67%) of three on-treatment deaths with mogamulizumab (due to sepsis and polymyositis) and three (33%) of nine on-treatment deaths with vorinostat (two due to pulmonary embolism and one due to bronchopneumonia) were considered treatment-related. 

Interpretation

 Mogamulizumab significantly prolonged progression-free survival compared with vorinostat, and could provide a new, effective treatment for patients with mycosis fungoides and, importantly, for Sézary syndrome, a subtype that represents a major therapeutic challenge in cutaneous T-cell lymphoma. 

Funding

 Kyowa Kirin.

The Lin−Sca1+c-Kit+ (LSK) fraction of the bone marrow (BM) comprises multipotent hematopoietic stem cells (HSCs), which are vital to tissue homeostasis and vascular repair. While diabetes affects HSC homeostasis overall, the molecular signature of mRNA and miRNA transcriptomic under the conditions of long-standing type 2 diabetes (T2D;>6 months) remains unexplored. In this study, we assessed the transcriptomic signature of HSCs in db/db mice, a well-known and widely used model for T2D. LSK cells of db/db mice enriched using a cell sorter were subjected to paired-end mRNA and single-end miRNA seq library and sequenced on Illumina NovaSeq 6000. The mRNA sequence reads were mapped using STAR (Spliced Transcripts Alignment to a Reference), and the miRNA sequence reads were mapped to the designated reference genome using the Qiagen GeneGlobe RNA-seq Analysis Portal with default parameters for miRNA. We uncovered 2076 out of 13,708 mRNAs and 35 out of 191 miRNAs that were expressed significantly in db/db animals; strikingly, previously unreported miRNAs (miR-3968 and miR-1971) were found to be downregulated in db/db mice. Furthermore, we observed a molecular shift in the transcriptome of HSCs of diabetes with an increase in pro-inflammatory cytokines (Il4, Tlr4, and Tnf11α) and a decrease in anti-inflammatory cytokine IL10. Pathway mapping demonstrated inflammation mediated by chemokine, cytokine, and angiogenesis as one of the top pathways with a significantly higher number of transcripts in db/db mice. These molecular changes were reflected in an overt defect in LSK mobility in the bone marrow. miRNA downstream target analysis unveils several mRNAs targeting leukocyte migration, microglia activation, phagosome formation, and macrophage activation signaling as their primary pathways, suggesting a shift to an inflammatory phenotype. Our findings highlight that chronic diabetes adversely alters HSCs' homeostasis at the transcriptional level, thus potentially contributing to the inflammatory phenotype of HSCs under long-term diabetes. We also believe that identifying HSCs-based biomarkers in miRNAs or mRNAs could serve as diagnostic markers and potential therapeutic targets for diabetes and associated vascular complications.

TPS9608 Background: Metastatic melanoma (MM) patients who have progressed following immune checkpoint inhibitors (ICI; anti–PD-1/CTLA-4 therapy) and targeted agents (BRAF/MEK inhibitors) have limited treatment options and dismal prognosis. An autologous tumor-infiltrating lymphocytes (TIL) therapy (LN-144, lifileucel) has demonstrated efficacy and durable responses in heavily pretreated advanced melanoma. In a phase II study of TIL therapy (lifileucel) with traditional lymphodepletion (LD), using fludarabine 25 mg/m2 for 5 days and cyclophosphamide (Cy) 60 mg/kg for 2 days, in 153 MM patients previously treated with ICI and BRAF/MEK inhibitors, an overall response rate (ORR) of 31% was noted, and the median duration of response (DOR) was not reached after 27.6 month follow up. We hypothesize that a reduced dose of Flu/Cy LD for TIL therapy will have similar TIL expansion and persistence post-infusion, resulting in similar efficacy with a reduced toxicity profile. Methods: Study NCT06151847 is a single-center, open-label phase II pilot trial evaluating the efficacy, in vivo persistence, and safety of TIL therapy after reduced dose Flu/Cy LD. Key inclusion criteria include unresectable or metastatic melanoma (stage IIIC-IV) with disease progression after one or more lines of therapy. Four of the 12 planned patients have been enrolled as of February 2, 2024. Central TIL manufacturing from at least a 1.5 cm tumor specimen involves ex vivo expansion through cell culture in the presence of the interleukin (IL)-2 and an anti-CD3 monoclonal antibody (1-150 x10 9 viable cells). Patients will receive an outpatient reduced-dose Flu/Cy LD regimen of Flu (30 mg/m 2 on days -4, -3, -2, -1) and Cy (750 mg/m 2 on days -4, -3, -2). Infusion of TIL will be performed on day 0 followed by high-dose IL-2 (600,000 IU/kg up to 6 doses). The primary objective will be to ascertain TIL persistence using T-cell receptor (TCR) sequencing at day 42 which will be compared to historical data already generated utilizing traditional Flu/Cy LD. The secondary objectives will be to evaluate the efficacy parameters including ORR, DOR, progression-free survival (PFS), and overall survival (OS), and the safety profile of TIL in combination with a reduced dose Flu/Cy LD regimen. Exploratory objectives will involvecorrelative analyses to characterize the immunome and microenvironment. If TIL persistence is roughly equivocal between the reduced and high-dose Flu/Cy LD regimens, the design of a larger-scale trial using reduced-dose Flu/Cy LD for TIL therapy may be considered. Study follow-up will continue for one year. Clinical trial information: NCT06151847 .