As the most abundant glial cells in the CNS, astrocytes dynamically respond to neurotoxic stress, however, the key molecular regulators controlling the inflammatory status of these sentinels during neurotoxic stress have remained elusive. Herein, we demonstrate that the m6A epitranscriptomic mRNA modification tightly regulates the pro-inflammatory functions of astrocytes. Specifically, the astrocytic neurotoxic stresser, manganese (Mn), downregulated the m6A reader YTHDF2 in human and mouse astrocyte cultures and in the mouse brain. Functionally, YTHDF2 knockdown augmented, while its overexpression dampened, neurotoxic stress induced proinflammatory response, suggesting YTHDF2 serves as a key upstream regulator of inflammatory responses in astrocytes. Mechnistically, YTHDF2 RIP-sequencing identified

Genetic mutations explain only 10-15% of cases of Parkinson's disease (PD), while an overriding environmental component has been implicated in the etiopathogenesis of PD. But regardless of where the underlying triggers for the onset of familial and sporadic PD fall on the gene-environment axis, mitochondrial dysfunction emerges as a common mediator of dopaminergic neuronal degeneration. Herein, we employ a multidisciplinary approach to convincingly demonstrate that neurotoxicant exposure- and genetic mutation-driven mitochondrial dysfunction share a common mechanism of epigenetic dysregulation. Under both scenarios, lysine 27 acetylation of likely variant H3.2 (H3.2K27ac) increased in dopaminergic neuronal models of PD, thereby opening that region to active enhancer activity via H3K27 hyperacetylation. These vulnerable epigenomic loci represent potential transcription factor motifs for PD pathogenesis. We further confirmed the mitochondrial dysfunction induced H3K27ac during neurodegeneration in ex vivo models of PD. Our results reveal an exciting axis of 'exposure/mutation-mitochondrial dysfunction-metabolism-H3K27ac-transcriptome' for PD pathogenesis. Collectively, the novel mechanistic insights presented here interlink mitochondrial dysfunction to epigenetic transcriptional regulation in dopaminergic degeneration as well as offer potential new epigenetic intervention strategies for PD.

Abstract Mitochondrial dysfunction has been implicated as a key player in the pathogenesis of Parkinson’s disease (PD). The MitoPark mouse, a transgenic mitochondrial impairment model developed by specific inactivation of TFAM in dopaminergic neurons, spontaneously exhibits progressive motor deficits and neurodegeneration, recapitulating several features of PD. Since non-motor symptoms are now recognized as important features of the prodromal stage of PD, we monitored the clinically relevant motor and nonmotor symptoms from ages 8-24 wks in MitoPark mice and their littermate controls. As expected, motor deficits in MitoPark mice began around 12-14 wks and became severe by 16-24 wks. Interestingly, male MitoPark mice showed spatial memory deficits before female mice, beginning at 8 wks and becoming most severe at 16 wks, as determined by Morris water maze. When compared to age-matched control mice, MitoPark mice exhibited olfactory deficits in novel and social scent tests as early as 10-12 wks. MitoPark mice between 16-24 wks spent more time immobile in forced swim and tail suspension tests, and made fewer entries into open arms of the elevated plus maze, indicating a depressive and anxiety-like phenotype, respectively. Importantly, depressive behavior as determined by immobility in forced swim test was reversible by antidepressant treatment with desipramine. Collectively, our results indicate that MitoPark mice progressively exhibit deficits in cognitive learning and memory, olfactory discrimination, and anxiety-and depression-like behaviors. Thus, MitoPark mice can serve as an invaluable model for studying motor and non-motor symptoms in addition to studying pathology in PD.

Traditional automatic gardening pruning robots generally employ electronic fences for the delineation of working boundaries. In order to quickly determine the working area of a robot, we combined an improved DeepLabv3+ semantic segmentation model with a simultaneous localization and mapping (SLAM) system to construct a three-dimensional (3D) semantic map. To reduce the computational cost of its future deployment in resource-constrained mobile robots, we replaced the backbone network of DeepLabv3+, ResNet50, with MobileNetV2 to decrease the number of network parameters and improve recognition speed. In addition, we introduced an efficient channel attention network attention mechanism to enhance the accuracy of the neural network, forming an improved Multiclass MobileNetV2 ECA DeepLabv3+ (MM-ED) network model. Through the integration of this model with the SLAM system, the entire framework was able to generate a 3D semantic point cloud map of a lawn working area and convert it into octree and occupancy grid maps, providing technical support for future autonomous robot operation and navigation. We created a lawn dataset containing 7500 images, using our own annotated images as ground truth. This dataset was employed for experimental purposes. Experimental results showed that the proposed MM-ED network model achieved 91.07% and 94.71% for MIoU and MPA metrics, respectively. Using a GTX 3060 Laptop GPU, the frames per second rate reached 27.69, demonstrating superior recognition performance compared to similar semantic segmentation architectures and better adaptation to SLAM systems.