Abstract Memory-related functional magnetic resonance imaging (fMRI) activations show age-related differences across multiple brain regions that can be captured in summary statistics like single-value scores. Recently, we described two single-value scores reflecting deviations from prototypical whole-brain fMRI activity of young adults during novelty processing and successful encoding. Here, we investigate the brain-behavior associations of these scores with age-related neurocognitive changes in 153 healthy older adults. All scores were associated with episodic recall performance. The memory network scores, but not the novelty network scores, additionally correlated with medial temporal gray matter and a composite measure comprising pro-active inhibition, episodic memory, tonic alertness, flexibility, and working memory. Our results thus suggest that novelty-network-based fMRI scores show high brain-behavior associations with episodic memory and that encoding-network-based fMRI scores additionally capture individual differences in global cognitive function. More generally, our results suggest that single-value scores of memory-related fMRI provide a comprehensive measure of individual differences in network dysfunction that may contribute to age-related cognitive decline.

Abstract Dopaminergic neurotransmission plays a pivotal role in appetitively motivated behavior in mammals, including humans. Notably, action and valence are not independent in motivated tasks, and it is particularly difficult for humans to learn the inhibition of an action to obtain a reward. We have previously observed that the carriers of the DRD2/ANKK1 TaqIA A1 allele, that has been associated with reduced striatal dopamine D2 receptor expression, showed a diminished learning performance when required to learn response inhibition to obtain rewards, a finding that was replicated in two independent cohorts. In the present study, we first report a replication of this finding in a third independent cohort of 99 participants. Interestingly, after combining all three cohorts (total N = 281), exploratory analyses regarding the COMT Val108/158Met polymorphism suggest that homozygotes for the Met allele, which has been linked to higher prefrontal dopaminergic tone, show a lower learning bias. Our results corroborate the importance of genetic variability of the dopaminergic system in individual learning differences of action-valence interaction and, furthermore, suggest that motivational learning biases are differentially modulated by genetic determinants of striatal and prefrontal dopamine function.

Blood-based biomarkers are a cost-effective and minimally invasive method for diagnosing the early and preclinical stages of amyloid positivity (AP). Our study aims to investigate our novel immunoprecipitation-immunoassay (IP-IA) as a test for predicting cognitive decline.

Abstract Neuroimaging markers based on Magnetic Resonance Imaging (MRI) combined with various other measures (such as informative covariates, vascular risks, brain activity, neuropsychological test etc.,) might provide useful predictions of clinical outcomes during progression towards Alzheimer’s disease (AD). The Bayesian approach aims to provide a trade-off by employing relevant features combinations to build decision support systems in clinical settings where uncertainties are relevant. We tested the approach in the MRI data across 959 subjects, aged 59-89 years and 453 subjects with available neuropsychological test scores and CSF biomarker status (amyloid-beta ( Aβ )42/40 & and phosphorylated tau (pTau)) from a large sample multi-centric observational cohort (DELCODE). In order to explore the beneficial combinations of information from different sources, we presented a MRI-based predictive modelling of memory performance and CSF biomarker status (positive or negative) in the healthy ageing group as well as subjects at risk of Alzheimer’s disease using a Gaussian process multikernel framework. Furthermore, we systematically evaluated predictive combinations of input feature sets and their model variations, i.e. (A) combinations of brain tissue classes and feature type (modulated vs. unmodulated), choices of filter size of smoothing (ranging from 0 to 15 mm full width at half maximum), and image resolution (1mm, 2mm, 4mm and 8mm); (B) incorporating demography and covariates (C) the impact of the size of the training data set (i.e., number of subjects); (D) the influence of reducing the dimensions of data and (E) choice of kernel types. Finally, the approach was tested to reveal individual cognitive scores at follow-up (up to 4 years) using the baseline features. The highest accuracy for memory performance prediction was obtained for a combination of neuroimaging markers, demographics, genetic information (ApoE4) and CSF-biomarkers explaining 57% of outcome variance in out of sample predictions. The best accuracy for Aβ 42 / 40 status classification was achieved for combination demographics, ApoE4 and memory score while usage of structural MRI improved the classification of individual patient’s pTau status.

Abstract Age-related decline in episodic memory performance is a well-replicated finding across numerous studies. Recent studies focusing on aging and individual differences found that the Big Five personality trait Openness to Experience is associated with better episodic memory performance in older adults, but the associated neural mechanisms are largely unclear. Here we investigated the relationship between Openness and memory network function in a sample of 352 participants (143 older adults, 50-80 years; 209 young adults, 18-35 years). Participants underwent functional magnetic resonance imaging (fMRI) during a visual memory encoding task. Functional memory brain-network integrity was assessed using the SAME scores (similarity of activations during memory encoding), which reflect the similarity of a participant’s memory network activity compared to prototypical fMRI activity patterns of young adults. Openness was assessed using the NEO Five Factor Inventory (NEO-FFI). Older vs. young adults showed lower memory performance and higher deviation of fMRI activity patterns (i.e., lower SAME scores). Specifically in older adults, high Openness was associated with better memory performance, and mediation analysis showed that this relationship was partially mediated by higher SAME scores. Our results suggest that trait Openness may constitute a protective factor in cognitive aging by better preservation of the brain’s memory network.

Abstract Human cognitive abilities, and particularly hippocampus-dependent memory performance typically decline with increasing age. Immunosenescence, the age-related disintegration of the immune system, is increasingly coming into the focus of research as a considerable factor contributing to cognitive decline. In the present study, we investigated potential associations between plasma levels of pro- and anti-inflammatory cytokines and learning and memory performance as well as hippocampal anatomy in young and older adults. Plasma concentrations of the inflammation marker CRP as well as the pro-inflammatory cytokines IL-6 and TNF-α and the anti-inflammatory cytokine TGF-β 1 were measured in 142 healthy adults (57 young, 24.47 ± 4.48 years; 85 older, 63.66 ± 7.32 years) who performed tests of explicit memory (Verbal Learning and Memory Test, VLMT; Wechsler Memory Scale, Logical Memory, WMS) with an additional delayed recall test after 24 hours. Hippocampal volumetry and hippocampal subfield segmentation were performed using FreeSurfer, based on T1-weighted and high-resolution T2-weighted MR images. When investigating the relationship between memory performance, hippocampal structure, and plasma cytokine levels, we found that TGF- β 1 concentrations were positively correlated with the volumes of the hippocampal CA4-dentate gyrus region in older adults. These volumes were in turn positively associated with better performance in the WMS, particularly in the delayed memory test. Our results support the notion that endogenous anti-inflammatory mechanisms may act as protective factors in neurocognitive aging.

Abstract Subsequent memory paradigms allow to identify neural correlates of successful encoding by separating brain responses as a function of memory performance during later retrieval. In functional magnetic resonance imaging (fMRI), the paradigm typically elicits activations of medial temporal lobe, prefrontal and parietal cortical structures in young, healthy participants. This categorical approach is, however, limited by insufficient memory performance in older and particularly memory-impaired individuals. A parametric modulation of encoding-related activations with memory confidence could overcome this limitation. Here, we applied cross-validated Bayesian model selection (cvBMS) for first-level fMRI models to a visual subsequent memory paradigm in young (18-35 years) and older (51-80 years) adults. Nested cvBMS revealed that parametric models, especially with non-linear transformations of memory confidence ratings, outperformed categorical models in explaining the fMRI signal variance during encoding. We thereby provide a framework for improving the modeling of encoding-related activations and for applying subsequent memory paradigms to memory-impaired individuals.

Abstract Tobacco smoking is strongly linked to vascular damage contributing to the development of hypertension, atherosclerosis, as well as an increased risk for neurodegeneration. Still, the contribution of the innate immune system to the development of vascular damage upon chronic tobacco use before the onset of clinical symptoms is not fully elucidated. Notably, our data provide evidence that a single acute exposure to tobacco in never smokers elicits a secretion of extracellular vesicles by endothelial cells expressing CD105 and CD49e, granting further recognition of early preclinical biomarker of vascular damage. Further, we investigated the effects of smoking on the immune system of healthy asymptomatic chronic smokers compared to never-smokers and focused on the innate immune system. Our data reveal a distinct immune landscape representative for early stages of vascular damage before tobacco smoking related disease develop in clinically asymptomatic chronic smokers. These results indicate a dysregulated immuno-vascular axis in chronic tobacco smokers that are considered healthy individuals. The distinct alterations are characterized by increased CD36 expression by blood monocyte subsets, neutrophilia, increased plasma IL-18 and reduced levels of IL-33, IL-10 and IL-8. Further, the detection of lower circulating BDNF and elevated sTREM2, specific markers for neurodegeneration, suggests a considerable pre-clinical impact of tobacco smoking on CNS function in clinically healthy individuals. These findings provide further insight into the initial and ongoing effects of tobacco smoking and the potential vascular damage contributing to the progression of neurodegenerative disorders, specifically cerebrovascular dysfunction and dementia.

Abstract Successful explicit memory encoding is associated with inferior temporal activations and medial parietal deactivations, which are attenuated in aging. Here we used Dynamic Causal Modeling (DCM) of functional magnetic resonance imaging data to elucidate effective connectivity patterns between hippocampus, parahippocampal place area (PPA) and precuneus during encoding of novel visual scenes. In 117 young adults, DCM revealed pronounced activating input from the PPA to the hippocampus and inhibitory connectivity from the PPA to the precuneus during novelty processing, with both being enhanced during successful encoding. This pattern could be replicated in two cohorts (N = 141 and 148) of young and older adults. In both cohorts, older adults selectively exhibited attenuated inhibitory PPA-precuneus connectivity, which correlated negatively with memory performance. Our results provide insight into network dynamics underlying explicit memory encoding and suggest that age-related differences in memory-related network activity are, at least partly, attributable to altered temporo-parietal neocortical connectivity.

Pavlovian biases influence the interaction between action and valence by coupling reward seeking to action invigoration and punishment avoidance to action suppression. In this study we used an orthogonalised go/no-go task to investigate learning in 247 individuals across the human lifespan (7-80 years) to demonstrate that all participants, independently of age, demonstrated an influence of Pavlovian control. Computational modeling revealed peak performance in young adults was attributable to greater sensitivity to both rewards and punishment. However in children and adolescents an increased bias towards action but not reward sensitivity was observed. In contrast, reduced learning in midlife and older adults was accompanied with decreased reward sensitivity and especially punishment sensitivity. These findings reveal distinct learning capabilities across the human lifespan that cannot be probed using conventional go/reward no-go/punishment style paradigms that have important implications in life-long education.