Abstract Excitation/inhibition (E/I) balance plays important roles in mental disorders. Bioactive phospholipids like lysophosphatidic acid (LPA) are synthesized by the enzyme autotaxin (ATX) at cortical synapses and modulate glutamatergic transmission, and eventually alter E/I balance of cortical networks. Here, we analyzed functional consequences of altered E/I balance in 25 human subjects induced by genetic disruption of the synaptic lipid signaling modifier PRG-1, which were compared to 25 age and sex matched control subjects. Furthermore, we tested therapeutic options targeting ATX in a related mouse line. Using EEG combined with TMS in an instructed fear paradigm, neuropsychological analysis and an fMRI based episodic memory task, we found intermediate phenotypes of mental disorders in human carriers of a loss-of-function single nucleotide polymorphism of PRG-1 ( PRG-1 R345T/WT ) . Prg-1 R346T/WT animals phenocopied human carriers showing increased anxiety, a depressive phenotype and lower stress resilience. Network analysis revealed that coherence and phase-amplitude coupling were altered by PRG-1 deficiency in memory related circuits in humans and mice alike. Brain oscillation phenotypes were restored by inhibtion of ATX in Prg-1 deficient mice indicating an interventional potential for mental disorders.

Abstract Dysfunctions in autophagy, a highly conserved cellular mechanism responsible for the degradation of intracellular components within lysosomes, often result in neurodegeneration. The neuroprotective effect of autophagy varies across neuronal subtypes, and the mechanisms of selective vulnerability of neurons to autophagy dysfunction are currently unknown. Utilizing a mouse model of ATG5 deficiency in inhibitory neurons and a comprehensive approach, including PET imaging, metabolomics, stable-isotope labeling studies, and live cell imaging, we establish that autophagy contributes to the survival of cerebellar Purkinje cells (PCs) by safeguarding their glycolytic activity. We show that the core autophagy protein ATG5 downregulates the levels of the glucose transporter 2 (GLUT2) during brain maturation. Autophagy-deficient PCs exhibit increased glucose uptake, along with elevated levels of glycolytic intermediates and methylglyoxal-modified proteins. We propose lysophosphatidic acid and serine as glycolytic intermediates inducing PC death and demonstrate that deletion of GLUT2 in ATG5-deficient mice mitigates PC neurodegeneration and restores their ataxic gait. Taken together, this study reveals a novel neuroprotective role of autophagy in preventing excessive glycolytic metabolism in the brain.

Abstract Animals change their location in space by means of walking, running, swimming, or flying, a series of rhythmic motor behaviours that together are defined as locomotion. Individual types of locomotion require a unique coordinated pattern of muscle contractions that can be inferred by the location of joints across the body. Implementations of recent advancements in machine learning (ML), such as DeepLabCut and Simi Shape, have automated the tracking of body posture, even in markerless subjects. Despite ML algorithms alleviating the tracking effort, making sense of the tracked points still requires substantial amounts of manual labour and lacks standardisation across research labs. To this end, we developed AutoGaitA (Automated Gait Analysis), an open-source Python toolbox designed to automate the analysis of locomotion by normalising the step cycle, extracting meaningful features from the tracked coordinates (e.g. angles, velocity, acceleration) and allowing intra- and inter-animal comparisons. Here, we employed AutoGaitA in a series of proof of principles experiments to show age-dependent changes in locomotion in flies, mice and humans, age-dependent changes in adaptation mechanisms in mice, and to compare the key features of walking across species. AutoGaitA ’s adaptability to any kind of motor behaviour and any species of interest makes it a valuable tool for the motor community to standardise the analysis of rhythmic behaviours across genotypes, disease states and species.

ABSTRACT Tracking how individual human brains change over extended timescales is crucial in scenarios ranging from healthy aging to stroke recovery. Tracking these neuroplastic changes with resting state (RS) activity is a promising but poorly understood possibility. It remains unresolved whether a person’s RS activity over time can be reliably decoded to distinguish neurophysiological changes from confounding differences in cognitive state during rest. Here, we assessed whether this confounding can be minimized by tracking the configuration of an individual’s RS activity that is shaped by their distinctive neurophysiology rather than cognitive state. Using EEG, individual RS activity was acquired over five consecutive days along with activity in tasks that were devised to simulate the confounding effects of inter-day cognitive variation. As inter-individual differences are shaped by neurophysiological differences, the inter-individual differences in RS activity on one day were analyzed (using machine learning) to identify a distinctive configuration in each individual’s RS activity. Using this configuration as a classifier-rule, an individual could be re-identified with high accuracy from 2-second samples of the instantaneous oscillatory power acquired on a different day both from RS and confounded-RS. Importantly, the high accuracy of cross-day classification was achieved only with classifiers that combined information from multiple frequency bands at channels across the scalp (with a concentration at characteristic fronto-central and occipital zones). These findings support the suitability of longitudinal RS to support robust individualized inferences about neurophysiological change in health and disease.

Abstract Cognitive performance slows down with increasing age. This includes cognitive processes that are essential for the performance of a motor act, such as the slowing down in response to an external stimulus. The objective of this study was to identify aging-associated functional changes in the brain networks that are involved in the transformation of external stimuli into motor action. To investigate this topic, we employed dynamic graphs based on phase-locking of Electroencephalography signals recorded from healthy younger and older subjects while performing a simple visually-cued finger-tapping task. The network analysis yielded specific age-related network structures varying in time in the low frequencies (2-7 Hz), which are closely connected to stimulus processing, movement initiation and execution in both age groups. The networks in older subjects, however, contained several additional, particularly interhemispheric, connections and showed an overall increased coupling density. Cluster analyses revealed reduced variability of the subnetworks in older subjects, particularly during movement preparation. In younger subjects, occipital, parietal, sensorimotor and central regions were - temporally arranged in this order - heavily involved in hub nodes. Whereas in older subjects, a hub in frontal regions preceded the noticeably delayed occurrence of sensorimotor hubs, indicating different neural information processing in older subjects. All observed changes in brain network organization, which are based on neural synchronization in the low frequencies, provide a possible neural mechanism underlying previous fMRI data, which report an overactivation, especially in the prefrontal and pre-motor areas, associated with a loss of hemispheric lateralization in older subjects.

Animal walking results from a complex interplay of central pattern generating networks (CPGs), local sensory signals expressing position, velocity and forces generated in the legs, and coordinating signals between neighboring ones. In the stick insect intra- and intersegmental coordination is conveyed by these sensory signals. The CPGs control the activity of motoneuron pools and are thereby responsible for the generation of rhythmic leg movements. The rhythmic activity of the CPGs can be modified by the aforementioned sensory signals. However, the precise nature of the interaction between the CPGs and these sensory signals has remained largely unknown. Experimental methods aiming at finding out details of these interactions often apply the muscarinic acetylcholine receptor agonist, pilocarpine in order to induce rhythmic activity in the CPGs. Using this general approach, we removed the influence of sensory signals and investigated the putative connections between CPGs associated with the coxa-trochanter (CTr)-joint in the different segments (legs) in more detail. The experimental data underwent connectivity analysis using Dynamic Causal Modelling (DCM). This method can uncover the underlying coupling structure and strength between pairs of segmental ganglia (CPGs). For the analysis we set up different coupling schemes (models) for DCM and compared them using Bayesian Model Selection (BMS). Models with contralateral connections in each segment and ipsilateral connections on both sides, as well as the coupling from the meta-to the ipsilateral prothoracic ganglion were preferred by BMS to all other types of models tested. Moreover, the intrasegmental coupling strength in the mesothoracic ganglion was the strongest and most stable in all three ganglia.

Abstract The human motor system has a hierarchical control during finger movements. The non-primary motor cortex (premotor cortex, PM, and supplementary motor area, SMA) organizes motor planning, while the primary motor cortex (M1) is responsible for motor execution. We utilized the human intracranial EEG’s high temporal and spatial resolution to investigate how the temporal dynamics of the high-gamma neural oscillations in the hierarchically organized motor sub-regions, during both pre-movement planning and motor execution, correlated with reaction times (RTs) in a cued finger movement task. Our results showed that the high-gamma power of PM, SMA, and M1 activated sequentially. More importantly, the sustained high-gamma power activation in the non-primary motor cortex and the peak latency of high-gamma power in M1 had a significant predictive relationship with the RTs. In particular, the faster the activation of the non-primary motor cortex returned to baseline, the faster the motor command in M1, and accordingly the shorter the RTs. Further, pairwise phase coherence between the motor areas showed that the more sustained the connection between the motor areas, the longer the RTs would be. The current findings illustrate the relationship between the temporal profiles of high-gamma power in human motor areas and response performance.

Abstract The resting human brain cycles through distinct states that can be analyzed using microstate analysis and electroencephalography (EEG) data. This approach classifies, multichannel EEG data into spontaneously interchanging microstates based on topographic features. These microstates may be valuable biomarkers in neurodegenerative diseases since they reflect the resting brain’s state. However, microstates do not provide information about the active neural networks during the resting-state. This article presents an alternative and complementary method for analyzing resting-state EEG data and demonstrates its reproducibility and reliability. This method considers cerebral connectivity states defined by phase synchronization and measured using the corrected imaginary phase-locking value (ciPLV) based on source-reconstructed EEG recordings. We analyzed resting-state EEG data from young, healthy participants acquired on five consecutive days before and after a motor task. We show that our data reproduce microstates previously reported. Further, we reveal four stable topographic patterns over the multiple recording sessions in the source connectivity space. While the classical microstates were unaffected by a preceding motor task, the connectivity states were altered, reflecting the suppression of frontal activity in the post-movement resting-state.