Abstract Aging and challenging signal-in-noise conditions are known to engage use of cortical resources to help maintain speech understanding. Extensive corticothalamic projections are thought to provide attentional, mnemonic and cognitive-related inputs in support of sensory inferior colliculus (IC) inputs to the medial geniculate body (MGB). Here we show that a decrease in modulation depth, a temporally less distinct periodic acoustic signal, leads to a jittered ascending temporal code, changing MGB unit responses from adapting responses to responses showing repetition-enhancement , posited to aid identification of important communication and environmental sounds. Young-adult male Fischer Brown Norway rats, injected with the inhibitory opsin archaerhodopsin T (ArchT) into the primary auditory cortex (A1), were subsequently studied using optetrodes to record single-units in MGB. Decreasing the modulation depth of acoustic stimuli significantly increased repetition-enhancement. Repetition-enhancement was blocked by optical inactivation of corticothalamic terminals in MGB. These data support a role for corticothalamic projections in repetition-enhancement, implying that predictive anticipation could be used to improve neural representation of weakly modulated sounds. Key points Aging has been shown to increase temporal jitter in the ascending acoustic code prompting use of cognitive/attentional mechanisms to help better understand communication-like signals. Auditory thalamus receives extensive projections from cortex that are implicated in delivering higher-order cortical computations to enhance thalamic responses. The present study modeled aging in young rats by using temporally less distinct stimuli shown to alter the pattern of MGB unit responses from response adaptation to repetition-enhancement. Enhanced responses to repeating less temporally distinct modulated stimuli were reversed when inputs from cortex to auditory thalamus were blocked. Collectively, these data argue that low salience temporal signals engage cortical processes to enhance coding of weakly modulated signals in auditory thalamus.

Abstract Blast-induced hearing difficulties affect thousands of veterans and civilians. The long-term impact of even a mild blast exposure on the central auditory system is hypothesized to contribute to lasting behavioral complaints associated with mild blast traumatic brain injury (bTBI). Although recovery from mild blast has been studied separately over brief or long time windows, few, if any, studies have investigated recovery longitudinally over short-term and longer-term (months) time windows. Specifically, many peripheral measures of auditory function either recover or exhibit subclinical deficits, masking deficits in processing complex, real-world stimuli that may recover differently. Thus, examining the acute time course and pattern of neurophysiological impairment using appropriate stimuli is critical to better understanding and intervention of bTBI-induced auditory system impairments. Here, we compared auditory brainstem response, middle-latency auditory evoked potentials, and envelope following responses. Stimuli were clicks, tone pips, amplitude modulated tones in quiet and in noise, and speech-like stimuli (iterated rippled noise pitch contours) in adult male rats subjected to mild blast and sham exposure over the course of two months. We found that blast animals demonstrated drastic threshold increases and auditory transmission deficits immediately after blast exposure, followed by substantial recovery during the window of 7-14 days post-blast, though with some deficits remaining even after two months. Challenging conditions and speech-like stimuli can better elucidate mild bTBI-induced auditory deficit during this period. Our results suggest multiphasic recovery and therefore potentially different time windows for treatment, and deficits can be best observed using a small battery of sound stimuli. New and Noteworthy Few studies on blast-induced hearing deficits go beyond simple sounds and sparsely track post-exposure. Therefore, the recovery arc for potential therapies and real-world listening is poorly understood. Evidence suggested multiple recovery phases over 2 months post-exposure. Hearing thresholds largely recovered within 14 days and partially explained recovery. However, mid-latency responses, responses to AM in noise, and speech-like pitch sweeps exhibited extended changes, implying persistent central auditory deficits and the importance of subclinical threshold shifts.

ABSTRACT Typical statistical practices in the biological sciences have been increasingly called into question due to difficulties in replication of an increasing number of studies, many of which are confounded by the relative difficulty of null significance hypothesis testing designs and interpretation of p-values. Bayesian inference, representing a fundamentally different approach to hypothesis testing, is receiving renewed interest as a potential alternative or complement to traditional null significance hypothesis testing due to its ease of interpretation and explicit declarations of prior assumptions. Bayesian models are more mathematically complex than equivalent frequentist approaches, which have historically limited applications to simplified analysis cases. However, the advent of probability distribution sampling tools with exponential increases in computational power now allows for quick and robust inference under any distribution of data. Here we present a practical tutorial on the use of Bayesian inference in the context of neuroscientific studies. We first start with an intuitive discussion of Bayes’ rule and inference followed by the formulation of Bayesian-based regression and ANOVA models using data from a variety of neuroscientific studies. We show how Bayesian inference leads to easily interpretable analysis of data while providing an open-source toolbox to facilitate the use of Bayesian tools. Significance Statement Bayesian inference has received renewed interest as an alternative to null-significance hypothesis testing for its interpretability, ability to incorporate prior knowledge into current inference, and robust model comparison paradigms. Despite this renewed interest, discussions of Bayesian inference are often obfuscated by undue mathematical complexity and misunderstandings underlying the Bayesian inference process. In this article, we aim to empower neuroscientists to adopt Bayesian statistical inference by providing a practical methodological walkthrough using single and multi-unit recordings from the rodent auditory circuit accompanied by a well-documented and user-friendly toolkit containing regression and ANOVA statistical models commonly encountered in neuroscience.

Abstract Auditory neural coding of speech-relevant temporal cues can be noninvasively probed using envelope following responses (EFRs), neural ensemble responses phase-locked to the stimulus amplitude envelope. EFRs emphasize different neural generators, such as the auditory brainstem or auditory cortex, by altering the temporal modulation rate of the stimulus. EFRs can be an important diagnostic tool to assess auditory neural coding deficits that go beyond traditional audiometric estimations. Existing approaches to measure EFRs use discrete amplitude modulated (AM) tones of varying modulation frequencies, which is time consuming and inefficient, impeding clinical translation. Here we present a faster and more efficient framework to measure EFRs across a range of AM frequencies using stimuli that dynamically vary in modulation rates, combined with spectrally specific analyses that offer optimal spectrotemporal resolution. EFRs obtained from several species (humans, Mongolian gerbils, Fischer-344 rats, and Cba/CaJ mice) showed robust, high-SNR tracking of dynamic AM trajectories (up to 800Hz in humans, and 1.4 kHz in rodents), with a fivefold decrease in recording time and thirtyfold increase in spectrotemporal resolution. EFR amplitudes between dynamic AM stimuli and traditional discrete AM tokens within the same subjects were highly correlated (94% variance explained) across species. Hence, we establish a time-efficient and spectrally specific approach to measure EFRs. These results could yield novel clinical diagnostics for precision audiology approaches by enabling rapid, objective assessment of temporal processing along the entire auditory neuraxis.

Persistent activity, the elevated firing of a neuron after the termination of a stimulus, is hypothesized to play a critical role in working memory. This form of activity is therefore typically studied within the context of a behavioural task that includes a working memory component. Here we investigated whether persistent activity is observed in sensory cortex and thalamus in the absence of any explicit behavioural task.We recorded spiking activity from single units in the auditory cortex (fields A1, R and RT) and thalamus of awake, passively-listening marmosets. We observed persistent activity that lasted for hundreds of milliseconds following the termination of the acoustic stimulus, in the absence of a task. Persistent activity was observed following both adapting and sustained responses during the stimulus and showed similar stimulus tuning to these evoked responses. Persistent activity was also observed following suppression in firing during the stimulus. These response types were observed across all cortical fields tested, but were largely absent from thalamus. As well as being of shorter duration, thalamic persistent activity emerged following a longer latency than in cortex, indicating that persistent activity may be generated within auditory cortex during passive listening. Given that these responses were observed in the absence of a explicit behavioural task, persistent activity in sensory cortex may have functional importance beyond storing task-relevant information in working memory.

The ability to discriminate modulation frequencies is important for speech intelligibility because speech has amplitude and frequency modulations. Neurophysiological responses assessed by envelope following responses (EFRs) significantly decline at faster amplitude modulation frequencies (AMF) in older subjects. A typical assumption is that a decline in EFRs will necessarily result in corresponding perceptual deficits. To test this assumption, we investigated young and aged Fischer-344 rats in behavioral AMF discrimination abilities and compared to their EFRs. A modified version of prepulse inhibition (PPI) of acoustic startle reflex (ASR) was used to obtain behavioral performance. A PPI trial contains pulses of sinusoidal AM (SAM) at 128 Hz presented sequentially, a SAM prepulse with different AMF and a startle-eliciting-stimulus. To account for hearing threshold shift or age-related synaptopathy, stimulus levels were presented at 10-dB lower or match to the aged peripheral neural activation (using auditory brainstem response wave I amplitude). When AMF differences and modulation depths were large, young and aged animal behavioral performances were comparable. Aged animal AMF discrimination abilities declined as the AMF difference or the modulation depth reduced, even compared to the young with peripheral matching. Young animals showed smaller relative decreases in EFRs with reduced modulation depths. The correlation of EFRs and AM perception was identified to be more consistent in young animals. The overall results revealed larger age-related deficits in behavioral perception compared to EFRs, suggesting additional factors that affect perception despite smaller degradation in neural responses. Hence, behavioral and physiological measurements are critical in unveiling a more complete picture on the auditory function.

Hearing impairment in aging is thought to arise from impaired temporal processing in auditory circuits. We used a systems-level (scalp recordings) and a microcircuit-level (extracellular recordings) approach to investigate how aging affects the sensitivity to temporal envelopes of speech-like sounds in rats. Scalp-recorded potentials suggest an age-related increase in sensitivity to temporal regularity along the ascending auditory pathway. The underlying cellular changes in the midbrain were examined using extracellular recordings from inferior colliculus neurons. We observed an age-related increase in sensitivity to the sound's onset and temporal regularity (i.e., periodicity envelope) in the spiking output of inferior colliculus neurons, relative to their synaptic inputs (local field potentials). This relative enhancement for aged animals was most prominent for multi-unit (relative to single-unit) spiking activity. Spontaneous multi-unit, but not single-unit, activity was also enhanced in aged compared to young animals. Our results suggest that aging is associated with altered sensitivity to a sound's temporal regularities, and that these effects may be due to increased gain of neural network activity in the midbrain.

Understanding the neural mechanisms of loss and recovery of consciousness remains an active area of scientific and clinical interest. Recent models and theories of consciousness implicate thalamus or neocortex as the dominant regions that control global state change, but experimentally testing these theories requires parsing the response properties of the complex thalamocortical network. In this work, we explore information processing using chronic recordings of multiunit activity between thalamus and cortex by targeting either the corticothalamic or thalamocortical pathway with direct electrical stimulation under subhypnotic and just-hypnotic states of isoflurane or dexmedetomidine induced unconsciousness. We found that mutual information between the stimulus and response in the corticothalamic circuit decreases with loss of consciousness, and that the change is not reciprocated in the thalamocortical direction. These changes in mutual information were moderately correlated with changes in evoked rate, and a strong effect of isoflurane on spontaneous and evoked rate accounts for a large portion of the change in mutual information. Further, we found cortical synchrony to increase under sub- and just-hypnotic doses of dexmedetomidine and isoflurane, suggesting cortical responses become more causally dependent on thalamocortical input at reduced levels of consciousness, or unconsciousness. We believe these changes suggest loss of consciousness is associated with a decrease in the number of available cortical network states, and may suggest cognitive unbinding from ascending sensory input.

Deep brain stimulation (DBS) is a powerful clinical tool for the treatment of circuitopathy-related neurological and psychiatric diseases and disorders such as Parkinson9s disease and obsessive-compulsive disorder. Electrically-mediated DBS, however, is limited by the spread of stimulus currents into tissue unrelated to disease course and treatment, potentially causing undesirable patient side effects. In this work, we utilize infrared neural stimulation (INS), an optical neuromodulation technique that uses near to mid-infrared light to drive graded excitatory and inhibitory responses in nerves and neurons, to facilitate an optical and spatially constrained DBS paradigm. INS has been shown to provide spatially constrained responses in cortical neurons and, unlike other optical techniques, does not require genetic modification of the neural target. In this study, we show that INS produces graded, biophysically relevant single-unit responses with robust information transfer in thalamocortical circuits. Importantly, we show that cortical spread of activation from thalamic INS produces more spatially constrained response profiles than conventional electrical stimulation. Owing to observed spatial precision of INS, we used deep reinforcement learning for closed-loop control of thalamocortical circuits, creating real-time representations of stimulus-response dynamics while driving cortical neurons to precise firing patterns. Our data suggest that INS can serve as a targeted and dynamic stimulation paradigm for both open and closed-loop DBS.