The transactivation of TCF target genes induced by Wnt pathway mutations constitutes the primary transforming event in colorectal cancer (CRC). We show that disruption of beta-catenin/TCF-4 activity in CRC cells induces a rapid G1 arrest and blocks a genetic program that is physiologically active in the proliferative compartment of colon crypts. Coincidently, an intestinal differentiation program is induced. The TCF-4 target gene c-MYC plays a central role in this switch by direct repression of the p21(CIP1/WAF1) promoter. Following disruption of beta-catenin/TCF-4 activity, the decreased expression of c-MYC releases p21(CIP1/WAF1) transcription, which in turn mediates G1 arrest and differentiation. Thus, the beta-catenin/TCF-4 complex constitutes the master switch that controls proliferation versus differentiation in healthy and malignant intestinal epithelial cells.

Oncogene control of antitumor immunity Recent clinical success of cancer immunotherapy has intensified interest in how tumors normally evade the immune response. Whether and how oncogenes contribute to this process are not well understood. In a study of mice, Casey et al. found that the MYC oncogene, which is aberrantly activated in many human cancers, up-regulates the expression of genes encoding proteins that dampen the antitumor response. These include two proteins that are often overexpressed on tumor cells and that serve as immune checkpoints. One of them (PDL1) sends to the immune system a “don't find me” signal, and the other (CD47) sends a “don't eat me” signal. Thus, therapies aimed at suppressing MYC may help promote an immune response against tumors. Science , this issue p. 227

Research Article1 January 1991free access The MYC protein activates transcription of the alpha-prothymosin gene. M. Eilers M. Eilers Department of Microbiology and Immunology, University of California-San Francisco 94143–0552. Search for more papers by this author S. Schirm S. Schirm Department of Microbiology and Immunology, University of California-San Francisco 94143–0552. Search for more papers by this author J. M. Bishop J. M. Bishop Department of Microbiology and Immunology, University of California-San Francisco 94143–0552. Search for more papers by this author M. Eilers M. Eilers Department of Microbiology and Immunology, University of California-San Francisco 94143–0552. Search for more papers by this author S. Schirm S. Schirm Department of Microbiology and Immunology, University of California-San Francisco 94143–0552. Search for more papers by this author J. M. Bishop J. M. Bishop Department of Microbiology and Immunology, University of California-San Francisco 94143–0552. Search for more papers by this author Author Information M. Eilers1, S. Schirm1 and J. M. Bishop1 1Department of Microbiology and Immunology, University of California-San Francisco 94143–0552. The EMBO Journal (1991)10:133-141https://doi.org/10.1002/j.1460-2075.1991.tb07929.x PDFDownload PDF of article text and main figures. ToolsAdd to favoritesDownload CitationsTrack CitationsPermissions ShareFacebookTwitterLinked InMendeleyWechatReddit Figures & Info The proto-oncogene MYC encodes a nuclear protein whose biochemical and physiological functions remain uncertain. We used an estrogen-regulated version of the MYC protein to explore these functions. Activation of MYC in quiescent rat and mouse fibroblasts elicited re-entry into and progression through the cell cycle, bypassing early events that would follow stimulation of the cells with serum. Activation of MYC led to a rapid increase in transcription of the alpha-prothymosin gene, even in the absence of protein synthesis. We conclude that the product of MYC acts directly on transcription, in accord with inferences based on the structure of the MYC protein. The function of alpha-prothymosin is not known, but our results suggest that the protein may play a role in the proliferation of mammalian cells. Previous ArticleNext Article Volume 10Issue 11 January 1991In this issue RelatedDetailsLoading ...

In human neuroblastoma, amplification of the MYCN gene predicts poor prognosis and resistance to therapy. In a shRNA screen of genes that are highly expressed in MYCN-amplified tumors, we have identified AURKA as a gene that is required for the growth of MYCN-amplified neuroblastoma cells but largely dispensable for cells lacking amplified MYCN. Aurora A has a critical function in regulating turnover of the N-Myc protein. Degradation of N-Myc requires sequential phosphorylation by cyclin B/Cdk1 and Gsk3. N-Myc is therefore degraded during mitosis in response to low levels of PI3-kinase activity. Aurora A interacts with both N-Myc and the SCF(Fbxw7) ubiquitin ligase that ubiquitinates N-Myc and counteracts degradation of N-Myc, thereby uncoupling N-Myc stability from growth factor-dependent signals.

The transition from castration-resistant prostate adenocarcinoma (CRPC) to neuroendocrine prostate cancer (NEPC) has emerged as an important mechanism of treatment resistance. NEPC is associated with overexpression and gene amplification of MYCN (encoding N-Myc). N-Myc is an established oncogene in several rare pediatric tumors, but its role in prostate cancer progression is not well established. Integrating a genetically engineered mouse model and human prostate cancer transcriptome data, we show that N-Myc overexpression leads to the development of poorly differentiated, invasive prostate cancer that is molecularly similar to human NEPC. This includes an abrogation of androgen receptor signaling and induction of Polycomb Repressive Complex 2 signaling. Altogether, our data establishes N-Myc as an oncogenic driver of NEPC.

Inducing changes in the levels of the MYC oncoprotein is shown to activate and repress specific sets of target genes that are characteristic of tumour cells, providing an insight into the mechanism by which MYC can stimulate tumorigenesis in contrast to its physiological role. The mammalian Myc oncoprotein is a transcription factor that binds to thousands of promoters. Two current models for Myc function propose that it is either a gene-specific regulator of transcription, or a global amplifier of all active genes. Two groups reporting in this issue of Nature present evidence in support of the idea that Myc regulates specific genes. Arianna Sabò et al. analyse Myc genomic distribution and RNA expression profiles during B-cell lymphomagenesis in mice and Susanne Walz et al. compare normal cells and Myc-transformed tumour cells. Although both groups find that Myc overexpression can result in a general increase in gene expression, the effect is an indirect one. Modulated by various other transcription factors, Myc seems to act primarily by regulating specific groups of genes. In mammalian cells, the MYC oncoprotein binds to thousands of promoters1,2,3,4. During mitogenic stimulation of primary lymphocytes, MYC promotes an increase in the expression of virtually all genes1. In contrast, MYC-driven tumour cells differ from normal cells in the expression of specific sets of up- and downregulated genes that have considerable prognostic value5,6,7. To understand this discrepancy, we studied the consequences of inducible expression and depletion of MYC in human cells and murine tumour models. Changes in MYC levels activate and repress specific sets of direct target genes that are characteristic of MYC-transformed tumour cells. Three factors account for this specificity. First, the magnitude of response parallels the change in occupancy by MYC at each promoter. Functionally distinct classes of target genes differ in the E-box sequence bound by MYC, suggesting that different cellular responses to physiological and oncogenic MYC levels are controlled by promoter affinity. Second, MYC both positively and negatively affects transcription initiation independent of its effect on transcriptional elongation8. Third, complex formation with MIZ1 (also known as ZBTB17)9 mediates repression of multiple target genes by MYC and the ratio of MYC and MIZ1 bound to each promoter correlates with the direction of response.