Mechanical signals from the extracellular microenvironment have been implicated in tumor and metastatic progression. It remains unclear how these mechanical signals are transmitted to the cell nucleus to regulate gene expression in metastasis. In an attempt to characterize metastasis-associated polymorphisms in the non-coding regulatory regions of the genome, we identified nucleoporin NUP210 as a metastasis susceptibility gene for human estrogen receptor positive (ER+) breast cancer and a cellular mechanosensor. Polymorphisms in the mouse Nup210 promoter affect Nup210 transcription via alteration of CTCF binding. Depletion of Nup210 reduces lung metastasis in mouse models of breast cancer. Mechanistically, NUP210 interacts with histone H3.1/H3.2 at the nuclear periphery and prevents its heterochromatin (H3K27me3) modification to regulate mechanosensitive, metastasis- promoting gene expression. Upon Nup210 knockout, these mechanosensitive genes are differentially repositioned and become repressed due to heterochromatinization. As a result, Nup210 depletion decreases mechanotransduction and focal adhesion in vitro and circulating tumor cells in vivo. Our study provides a new insight into the role of nuclear pore protein in cellular mechanosensation and metastasis.

Background: During the induction phase of childhood acute lymphoblastic leukemia infections are the major cause of morbidity and mortality. The infection risk is high during induction phase because of the use of intravenous line, mucositis and chemotherapy induced profound neutropenia and immunodeficiency. Methods: This hospital based observational study was done from February 2015 to June 2015 in the Department of Pediatric Hematology-oncology in BSMMU to observe the type, frequency and outcome of infections and to determine the microbiological profile involved in infections during induction therapy of childhood acute lymphoblastic leukemia. Total 20 diagnosed cases of childhood ALL who were admitted for chemotherapy aged <12 yrs. of both sexes included in this study. Children with fever ≥ 38○ C lasting for 1 hour once with or without local symptoms of infection like cough, dysuria, diarrhea, cellulitis etc. during induction therapy were included. All baseline investigations were done for evaluation. Results: Mean age of the patients was 5.4±4 years having male predominance. 36 episodes of infections among 20 patients were observed. Isolated febrile episodes 27.8% and clinically documented infections 72.2%. The most common site was the Respiratory system (33.2%) of episodes then thrombophlebitis (13.9%), GIT (13.9%), Genitourinary system (5.6%), soft tissue infection (2.8%), ear infection (2.8%). ANC <500/mm3 was the major risk of infections. Microbiologically documented infections found 7 episodes (19.4%) out of 36 episodes. Gram negative bacilli such as Pseudomonas (42.9%), E. coli (28.4%) was predominant organism. Conclusion: Children less than 5 years were mostly vulnerable. Most of the infections occurred during induction associated with neutropenia (ANC <500/mm3). Gram negative bacteria were predominant organisms involved in infections. The Respiratory system was the commonest site of infection. Outcome of infectious episodes were satisfactory with or without modification of antibiotic regimen.

Abstract Acetylation of protein and RNA represent a critical event for development and cancer progression. NAT10 is the only known RNA acetylase that catalyzes the N4-actylcytidine (ac4C) modification of RNAs. Here, we show that the loss of NAT10 significantly decreases lung metastasis in allograft and genetically engineered mouse models of breast cancer. NAT10 interacts with a mechanosensitive, metastasis susceptibility protein complex at the nuclear pore. In addition to its canonical role in RNA acetylation, we find that NAT10 interacts with p300 at gene enhancers. NAT10 loss is associated with p300 mislocalization into heterochromatin regions. NAT10 depletion disrupts enhancer organization, leading to alteration of gene transcription necessary for metastatic progression, including reduced myeloid cell-recruiting chemokines that results in a less metastasis-prone tumor microenvironment. Our study uncovers a distinct role of NAT10 in enhancer organization of metastatic tumor cells and suggests its involvement in the tumor-immune crosstalk dictating metastatic outcomes.

ABSTRACT Transfer RNA (tRNA) modifications are crucial for protein synthesis, but their position-specific physiological roles remain poorly understood. Here we investigate the impact of N4-acetylcytidine (ac 4 C), a highly conserved tRNA modification, using a Thumpd1 knockout mouse model. We find that loss of Thumpd1-dependent tRNA acetylation leads to reduced levels of tRNA Leu , increased ribosome stalling, and activation of eIF2α phosphorylation. Thumpd1 knockout mice exhibit growth defects and sterility. Remarkably, concurrent knockout of Thumpd1 and the stress-sensing kinase Gcn2 causes penetrant postnatal lethality, indicating a critical genetic interaction. Our findings demonstrate that a modification restricted to a single position within type II cytosolic tRNAs can regulate ribosome-mediated stress signaling in mammalian organisms, with implications for our understanding of translation control as well as therapeutic interventions.