Abstract Background Cervical cancer represents one of the main causes of female, cancer-related mortality worldwide. The majority of cancers are caused by human papillomaviruses such as HPV16 and HPV18. As chemotherapeutic resistance to first-line platinum treatment is still a predominant clinical challenge in advanced cervical cancer, novel treatment options including combinatorial therapies are urgently required to overcome chemotherapeutic resistance. Inhibition of A Disintegrin And Metalloproteinase (ADAM) -family members, heavily involved in tumour progression of a vast range of solid tumours, strongly improved response to chemotherapeutic treatment in other tumour entities including ovarian cancer. Methods We established two- and three-dimensional models derived from three traditional cervical cancer cell lines and ectocervical cancer-derived organoids. Following characterisation, these models were used to investigate their response to cisplatin treatment in the absence and presence of ADAM inhibitors using viability assays and automated live cell imaging. Results The pivotal role of the metalloprotease ADAM17 driving chemotherapy resistance was detectable in all ectocervical cultures irrespective of the model system used, whereas ADAM10 inhibition was predominantly effective only in loosely aggregated spheroids. We showed prominent differences regarding treatment responses between 2D monolayers compared to 3D spheroid and 3D organoid model systems. Particularly, the organoid system, regarded as the closest representation of primary tumours, exhibited reliably the combinatorial effect of ADAM17 inhibition and cisplatin in all three individual donors. Conclusions As two- and three-dimensional models of the same cell lines differ in their responses to chemotherapy it is essential to validate treatment strategies in more advanced model systems representing the patient situation more realistically. Ectocervical organoids showed reliable results regarding treatment responses closely mimicking the primary tumours and could therefore serve as an important tool for personalized medicine in cervical cancer. These findings strengthen the role of ADAM17 as a potential novel target for combinatorial treatments to overcome chemoresistance in cervical cancer.

Cervical cancer represents one of the main causes of female, cancer-related mortality worldwide. The majority of cancers are caused by human papillomaviruses such as HPV16 and HPV18. As chemotherapeutic resistance to first-line platinum treatment is still a predominant clinical challenge in advanced cervical cancer, novel treatment options including combinatorial therapies are urgently required to overcome chemotherapeutic resistance. Inhibition of A Disintegrin And Metalloproteinase (ADAM)-family members, heavily involved in tumour progression of a vast range of solid tumours, strongly improved response to chemotherapeutic treatment in other tumour entities including ovarian cancer.

Abstract Acquired or de novo resistance to poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors (PARPi) is a major challenge to ovarian cancer treatment. Therefore, strategies to overcome PARPi resistance are critical to improve prognosis. The purpose of this study is to evaluate whether inhibition of ADAM17 sensitizes ovarian cancer to treatment with olaparib, a PARPi, thereby bypassing resistance mechanisms and improving treatment response. Thus, we analyzed the effect of olaparib in combination with the ADAM17 inhibitor GW280264X in ovarian cancer using a 2D monolayer and a 3D spheroid model followed by a multicontent readout (viability, caspase activation and cytotoxicity). To emphasize the translational aspect of our work, we performed corresponding experiments on primary cells derived from ovarian cancer patients initially screened for their mutation status of the breast cancer gene (BRCA 1/2). In 2D, we observed a significant reduction in cell viability and a subsequent increase in apoptosis of the combined treatment (olaparib + GW280264X) compared with olaparib mono-treatment. The combined treatment allows a substantial dose reduction of olaparib rendering a strong synergistic effect. Using a 3D spheroid model from primary cells, we confirmed the 2D monoculture results and demonstrated not only increased caspase activity under the combined treatment but also a substantial gain in cytotoxicity compared to the mono-treatment. Our study proposes ADAM17 inhibition sensitizing ovarian cancer to olaparib treatment and improving treatment response.

Examinations of ovarian cancer cells require the ability to identify tumor cells. Array-based comparative genome hybridization (aCGH) on 30 ovarian carcinomas (OC) identified three genomic loci (8q24.23; 17p12; 18q22.3) over- or under-represented in OC. A fluorescence in situ hybridization (FISH) probe of these three loci is intended to identify tumor cells by their signal pattern deviating from a diploid pattern. Human DNA from these three loci is isolated from bacterial artificial chromosomes (BAC), amplified and labeled with fluorescent dyes. After a standard FISH procedure, 71 OC suspensions from primary tumors, three OC cell lines, three lymphocyte suspensions, and one mesenchymal cell line LP-3 are analyzed with a fluorescence microscope. On average, 15% of the lymphocytes deviate from the expected diploid signal pattern, giving a cut-off of 36%. If this value is exceeded, tumor cells are detected. The mesenchymal cell line LP-3 shows only 21% as a negative control. The OC cell lines as positive controls exceed this value at 38%, 67%, and 54%. Of the 71 OC primary cultures, four cases fell below this cut-off as false negatives. In the two-sample t-test, the percentages of conspicuous signal patterns differ significantly.

Abstract Ovarian cancer remains the most lethal gynecological malignancy. Despite the approval of promising targeted therapy such as bevacizumab and PARP inhibitors, 5-year survival has not improved significantly. Thus, there is an urgent need for new therapeutics. New advancements in therapeutic strategies target the pivotal hallmarks of cancer. This review is giving an updated overview of innovative and upcoming therapies for the treatment of ovarian cancer that focuses specific on the hallmarks of cancer. The hallmarks of cancer constitute a broad concept to reenact complexity of malignancies and furthermore identify possible targets for new treatment strategies. For this purpose, we analyzed approvals and current clinical phase III studies (registered at ClinicalTrials.gov (National Library of Medicine, National Institutes of Health; U.S. Department of Health and Human Services, 2024)) for new drugs on the basis of their mechanisms of action and identified new target approaches. A broad spectrum of new promising drugs is currently under investigation in clinical phase III studies targeting mainly the hallmarks “self-sufficiency in growth signals,” “genomic instability,” and “angiogenesis.” The benefit of immune checkpoint inhibitors in ovarian cancer has been demonstrated for the first time. Besides, targeting the tumor microenvironment is of growing interest. Replicative immortality, energy metabolism, tumor promoting inflammation, and the microbiome of ovarian cancer are still barely targeted by drugs. Nevertheless, precision medicine, which focuses on specific disease characteristics, is becoming increasingly important in cancer treatment. Graphical Abstract