Movement in the Cancer Genome Transposable elements are genetic sequences that can replicate and move within the genome. The factors that make an element mobile are unknown but are generally considered rare in mammals. Lee et al. (p. 967 , published online 28 June) analyzed five cancer types occurring among several individuals and found that three types of epithelial tumors exhibited high rates of element movement relative to brain and blood cancers. Furthermore, these somatically acquired, tumor-specific elements targeted genes in colorectal cancer that, when disrupted, impact gene expression and thus may be a factor in the progression of the cancers.

Recent advances in sequencing technologies have initiated an era of personal genome sequences. To date, human genome sequences have been reported for individuals with ancestry in three distinct geographical regions: a Yoruba African, two individuals of northwest European origin, and a person from China. Here we provide a highly annotated, whole-genome sequence for a Korean individual, known as AK1. The genome of AK1 was determined by an exacting, combined approach that included whole-genome shotgun sequencing (27.8x coverage), targeted bacterial artificial chromosome sequencing, and high-resolution comparative genomic hybridization using custom microarrays featuring more than 24 million probes. Alignment to the NCBI reference, a composite of several ethnic clades, disclosed nearly 3.45 million single nucleotide polymorphisms (SNPs), including 10,162 non-synonymous SNPs, and 170,202 deletion or insertion polymorphisms (indels). SNP and indel densities were strongly correlated genome-wide. Applying very conservative criteria yielded highly reliable copy number variants for clinical considerations. Potential medical phenotypes were annotated for non-synonymous SNPs, coding domain indels, and structural variants. The integration of several human whole-genome sequences derived from several ethnic groups will assist in understanding genetic ancestry, migration patterns and population bottlenecks.

Abstract A key question in biology is why genomic variation persists in a population for extended periods. Recent studies have identified examples of genomic deletions that have remained polymorphic in the human lineage for hundreds of millennia, ostensibly owing to balancing selection. Nevertheless, genome-wide investigations of ancient and possibly adaptive deletions remain an imperative exercise. Here, we used simulations to show an excess of ancient allele sharing between modern and archaic human genomes that cannot be explained solely by introgression or ancient structure under neutrality. We identified 63 deletion polymorphisms that emerged before the divergence of humans and Neanderthals and are associated with GWAS traits. We used empirical and simulation-based analyses to show that the haplotypes that harbor these functional ancient deletions have likely been evolving under time- and geography-dependent balancing selection. Collectively, our results suggest that balancing selection may have maintained at least 27% of the functional deletion polymorphisms in humans for hundreds of thousands of years.

Abstract Structural variants have a considerable impact on human genomic diversity. However, their evolutionary history remains mostly unexplored. Here, we developed a new method to identify potentially adaptive structural variants based on a network-based analysis that incorporates genotype frequency data from 26 populations simultaneously. Using this method, we analyzed 57,629 structural variants and identified 577 structural variants that show high population distribution. We further showed that 39 and 20 of these putatively adaptive structural variants overlap with coding sequences or are significantly associated with GWAS traits, respectively. Closer inspection of the haplotypic variation associated with these putatively adaptive and functional structural variants reveals deviations from neutral expectations due to (i) population differentiation of rapidly evolving multi-allelic variants, (ii) incomplete sweeps, and (iii) recent population-specific negative selection. Overall, our study provides new methodological insights, documents hundreds of putatively adaptive variants, and introduces evolutionary models that may better explain the complex evolution of structural variants.

Summary An increasing body of archaeological and genomic evidence has hinted to a complex settlement process of the Americas. This is especially true for South America, where unexpected ancestral signals have raised perplexing scenarios for the early migrations into different regions of the continent. Here we present ancient genomes from the archaeologically rich Northeast Brazil and compare them to ancient and present-day genomic data. We find a distinct relationship between ancient genomes from Northeast Brazil, Lagoa Santa, Uruguay and Panama, representing evidence for ancient migration routes along South America’s Atlantic coast. To further add to the existing complexity, we also detect greater Denisovan than Neanderthal ancestry in ancient Uruguay and Panama individuals. Moreover, we find a strong Australasian signal in an ancient genome from Panama. This work sheds light on the deep demographic history of eastern South America and presents a starting point for future fine-scale investigations on the regional level.

Polymorphic duplications in humans have been shown to contribute to phenotypic diversity. However, the evolutionary forces that maintain variable duplications across the human genome are largely unexplored. To understand the haplotypic architecture of the derived duplications, we developed a linkage-disequilibrium based method to detect insertion sites of polymorphic duplications not represented in reference genomes. This method also allows resolution of haplotypes harboring the duplications. Using this approach, we conducted genome-wide analyses and identified the insertion sites of 22 common polymorphic duplications. We found that the majority of these duplications are intrachromosomal and only one of them is an interchromosomal insertion. Further characterization of these duplications revealed significant associations to blood and skin phenotypes. Based on population genetics analyses, we found that the partial duplication of a well-characterized pigmentation-related gene, HERC2, may be selected against in European populations. We further demonstrated that the haplotype harboring the partial duplication significantly affects the expression of the HERC2P9 gene in multiple tissues. Our study sheds light onto the evolutionary impact of understudied polymorphic duplications in human populations and presents methodological insights for future studies.

Previous studies have surveyed the potential impact of loss-of-function (LoF) variants and identified LoF-tolerant protein-coding genes. However, the tolerance of human genomes to losing enhancers has not yet been evaluated. Here we present the catalog of LoF-tolerant enhancers using structural variants from whole-genome sequences. Using a conservative approach, we estimate that each individual human genome possesses at least 28 LoF-tolerant enhancers on average. We assessed the properties of LoF-tolerant enhancers in a unified regulatory network constructed by integrating tissue-specific enhancers and gene-gene interactions. We find that LoF-tolerant enhancers are more tissue-specific and regulate fewer and more dispensable genes. They are enriched in immune-related cells while LoF-intolerant enhancers are enriched in kidney and brain/neuronal stem cells. We developed a supervised learning approach to predict the LoF-tolerance of enhancers, which achieved an AUROC of 96%. We predict 5,677 more enhancers would be likely tolerant to LoF and 75 enhancers that would be highly LoF-intolerant. Our predictions are supported by known set of disease enhancers and novel deletions from PacBio sequencing. The LoF-tolerance scores provided here will serve as an important reference for disease studies.

Cellular senescence, the irreversible ceasing of cell division, has been associated with organismal aging, prevention of cancerogenesis, and developmental processes. As such, the evolutionary basis and biological features of cellular senescence remain a fascinating area of research. In this study, we conducted comparative RNAseq experiments to detect genes associated with replicative senescence in two different human cell lines and at different time points. We identified 841 and 900 genes (core senescence-associated genes) that are significantly up- and downregulated in senescent cells, respectively, in both cell lines. Our functional enrichment analysis showed that downregulated core genes are primarily involved in cell cycle processes while upregulated core gene enrichment indicated various lipid-related processes. We further demonstrated that downregulated genes are significantly more conserved than upregulated genes. Using both transcriptomics and genetic variation data, we identified one of the upregulated, lipid metabolism gene, CD36 as an outlier. We found that overexpression of CD36 induces a senescence-like phenotype and, further, the media of CD36-overexpressing cells alone can induce a senescence-like phenotype in proliferating young cells. Moreover, we used a targeted lipidomics approach and showed that phosphatidylcholines accumulate during senescence in these cells, suggesting that upregulation of CD36 could contribute to membrane remodeling during senescence. Overall, these results contribute to the understanding of evolution and biology of cellular senescence and identify several targets and questions for future studies.

Bipolar disorder is a highly heritable mental illness, but the relevant genetic variants and molecular mechanisms are largely unknown. Recent GWASs have identified an intergenic region associated with both intelligence and bipolar disorder. This region contains dozens of putative fetal brain-specific enhancers and is located ~0.7 Mb upstream of the neuronal transcription factor POU3F2. We identified a candidate causal variant, rs77910749, that falls within a highly conserved putative enhancer, LC1. This human-specific variant is a single-base deletion in a PAX6 binding site and is predicted to be functional. We hypothesized that rs77910749 alters LC1 activity and hence POU3F2 expression during neurodevelopment. Indeed, transgenic reporter mice demonstrated LC1 activity in the developing cerebral cortex and amygdala. Furthermore, ex vivo reporter assays in embryonic mouse brain and human iPSC-derived cerebral organoids revealed increased enhancer activity conferred by the variant. To probe the in vivo function of LC1, we deleted the orthologous mouse region, which resulted in amygdala-specific changes in Pou3f2 expression. Lastly, "humanized" rs77910749 knock-in mice displayed behavioral defects in sensory gating, an amygdala-dependent endophenotype seen in patients with bipolar disorder. Our study elucidates a molecular mechanism underlying the long-speculated link between higher cognition and neuropsychiatric disease.