WL
Warren Ladiges
Author with expertise in Molecular Mechanisms of Aging and Longevity
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
15
(80% Open Access)
Cited by:
3,321
h-index:
42
/
i10-index:
100
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Extension of Murine Life Span by Overexpression of Catalase Targeted to Mitochondria

Samuel Schriner et al.May 7, 2005
+9
G
N
S
To determine the role of reactive oxygen species in mammalian longevity, we generated transgenic mice that overexpress human catalase localized to the peroxisome, the nucleus, or mitochondria (MCAT). Median and maximum life spans were maximally increased (averages of 5 months and 5.5 months, respectively) in MCAT animals. Cardiac pathology and cataract development were delayed, oxidative damage was reduced, H 2 O 2 production and H 2 O 2 -induced aconitase inactivation were attenuated, and the development of mitochondrial deletions was reduced. These results support the free radical theory of aging and reinforce the importance of mitochondria as a source of these radicals.
0
Citation1,657
0
Save
51

An aged immune system drives senescence and ageing of solid organs

Matthew Yousefzadeh et al.May 12, 2021
+30
Y
R
M
Ageing of the immune system, or immunosenescence, contributes to the morbidity and mortality of the elderly1,2. To define the contribution of immune system ageing to organism ageing, here we selectively deleted Ercc1, which encodes a crucial DNA repair protein3,4, in mouse haematopoietic cells to increase the burden of endogenous DNA damage and thereby senescence5–7 in the immune system only. We show that Vav-iCre+/−;Ercc1−/fl mice were healthy into adulthood, then displayed premature onset of immunosenescence characterized by attrition and senescence of specific immune cell populations and impaired immune function, similar to changes that occur during ageing in wild-type mice8–10. Notably, non-lymphoid organs also showed increased senescence and damage, which suggests that senescent, aged immune cells can promote systemic ageing. The transplantation of splenocytes from Vav-iCre+/−;Ercc1−/fl or aged wild-type mice into young mice induced senescence in trans, whereas the transplantation of young immune cells attenuated senescence. The treatment of Vav-iCre+/−;Ercc1−/fl mice with rapamycin reduced markers of senescence in immune cells and improved immune function11,12. These data demonstrate that an aged, senescent immune system has a causal role in driving systemic ageing and therefore represents a key therapeutic target to extend healthy ageing. An aged, senescent immune system has a causal role in driving systemic ageing, and the targeting of senescent immune cells with senolytic drugs has the potential to suppress morbidities associated with old age.
51
Citation510
0
Save
0

Overexpression of Catalase Targeted to Mitochondria Attenuates Murine Cardiac Aging

Dao Dai et al.May 19, 2009
+8
M
L
D
Background— Age is a major risk for cardiovascular diseases. Although mitochondrial reactive oxygen species have been proposed as one of the causes of aging, their role in cardiac aging remains unclear. We have previously shown that overexpression of catalase targeted to mitochondria (mCAT) prolongs murine median lifespan by 17% to 21%. Methods and Results— We used echocardiography to study cardiac function in aging cohorts of wild-type and mCAT mice. Changes found in wild-type mice recapitulate human aging: age-dependent increases in left ventricular mass index and left atrial dimension, worsening of the myocardial performance index, and a decline in diastolic function. Cardiac aging in mice is accompanied by accumulation of mitochondrial protein oxidation, increased mitochondrial DNA mutations and deletions and mitochondrial biogenesis, increased ventricular fibrosis, enlarged myocardial fiber size, decreased cardiac SERCA2 protein, and activation of the calcineurin–nuclear factor of activated T-cell pathway. All of these age-related changes were significantly attenuated in mCAT mice. Analysis of survival of 130 mice demonstrated that echocardiographic cardiac aging risk scores were significant predictors of mortality. The estimated attributable risk to mortality for these 2 parameters was 55%. Conclusions— This study shows that cardiac aging in the mouse closely recapitulates human aging and demonstrates the critical role of mitochondrial reactive oxygen species in cardiac aging and the impact of cardiac aging on survival. These findings also support the potential application of mitochondrial antioxidants in reactive oxygen species–related cardiovascular diseases.
0

Mitochondrial point mutations do not limit the natural lifespan of mice

Marc Vermulst et al.Mar 4, 2007
+4
P
J
M
0
Citation373
0
Save
0

Rapamycin Reverses Elevated mTORC1 Signaling in Lamin A/C–Deficient Mice, Rescues Cardiac and Skeletal Muscle Function, and Extends Survival

Fresnida Ramos et al.Jul 25, 2012
+10
M
S
F
Rapamycin treatment of a mouse model for a human laminopathy improves cardiac and muscle function, suggesting a therapy for human patients.
0
Citation326
0
Save
21

Canagliflozin Extends Lifespan in Genetically Heterogeneous Male But Not Female Mice

Richard Miller et al.May 26, 2020
+18
N
A
R
Abstract Canagliflozin (Cana) is an inhibitor of the sodium glucose transporter 2 (SGLT2), and is thought to act by blocking renal reuptake and intestinal absorption of glucose. Cana is FDA-approved for treatment of diabetes, and affords protection from cardiovascular and kidney diseases. In the context of the mouse Interventions Testing Program, genetically heterogeneous mice were given chow containing 180 ppm Cana at 7 months of age until their death. Cana extended median survival of male mice by 14%, with p < 0.001 by log-rank test. Cana also increased by 9% the age for 90 th percentile survival (p < 0.001 by Wang/Allison test), with parallel effects seen at each of three test sites. Cana did not alter the distribution of inferred cause of death, nor of incidental pathology findings at end-of-life necropsies. No benefits were seen in female mice. The lifespan benefit of Cana is likely to reflect blunting of peak glucose levels, because similar longevity effects are seen in mice given acarbose, a diabetes drug that blocks glucose surges through a distinct mechanism, i.e. slowing breakdown of carbohydrate in the intestine. Interventions that control daily peak glucose levels deserve attention as possible preventive medicines to protect from a wide range of late-life neoplastic and degenerative diseases.
21
Citation3
0
Save
0

Comparison of Age-Related Decline and Behavioral Validity in C57BL/6 and CB6F1 Mice

Gerald Liao et al.Jun 14, 2024
W
C
G
Variability in physical resilience to aging prompts a comprehensive examination of underlying mechanisms across organs and individuals. We conducted a detailed exploration of behavioral and physiological differences between C57BL/6 and CB6F1 mice across various age groups. In behavioral assays, B6 mice displayed superior performance in rotarod tasks but higher anxiety while CB6F1 mice exhibited a decline in short-term memory with age. Grip strength, long-term memory, and voluntary wheel running declined similarly with age in both strains. Examining physiological phenotypes, B6 mice exhibited lower body fat percentages across ages compared to CB6F1 mice, though cataract severity worsened with age in both strains. Analysis of cardiac functions revealed differences between strains, with worsening left ventricular hypertrophy and structural heart abnormalities with age in CB6F1 mice along with higher blood pressure than B6. Lesion scores showed an age-related increase in heart, kidney, and liver lesions in both strains, while lung lesions worsened with age only in CB6F1 mice. This study underscores the validity of behavioral assays and geropathology assessment in reflecting age-related decline and emphasizes the importance of considering strain specificity when using mouse models to study human aging.
0
Citation1
0
Save
4

Adverse neurological effects of short-term sleep deprivation in aging mice are prevented by SS31 peptide

Jinzi Wu et al.Jun 5, 2020
W
Y
J
Abstract Sleep deprivation is a potent stress factor that disrupts regulatory pathways in the brain resulting in cognitive dysfunction and increased risk of neurodegenerative disease with increasing age. Prevention of the adverse effects of sleep deprivation could be beneficial in older individuals by restoring healthy brain function. We report here on the ability of SS31, a mitochondrial specific peptide, to attenuate the negative neurological effects of short-term sleep deprivation in aging mice. C57BL/6 female mice, 20 months old, were subcutaneously injected with SS31 (3mg/kg) or saline daily for 4 days. Sleep deprivation was 4 hours daily for the last 2 days of SS31 treatment. Mice were immediately tested for learning ability followed by collection of brain and other tissues. In sleep deprived mice treated with SS31, learning impairment was prevented, brain mitochondrial ATP levels and synaptic plasticity regulatory proteins were restored, and ROS and inflammatory cytokines levels were decreased in the hippocampus. The observations suggest possible therapeutic benefits of SS31 for alleviating adverse neurological effects of acute sleep loss.
1

A cocktail of rapamycin, acarbose and phenylbutyrate prevents age-related cognitive decline in mice by altering aging pathways

Zhou Jiang et al.Sep 9, 2022
W
Q
Z
Abstract Aging is a primary risk factor for cognitive dysfunction and exacerbates multiple biological processes in the brain, including but not limited to nutrient sensing dysregulation, insulin sensing dysfunction and histone deacetylation. Therefore, pharmaceutical intervention of aging targeting several distinct but overlapping pathways provides a basis for testing combinations of drugs as a cocktail. A recent study showed that middle-aged mice treated with a drug cocktail of rapamycin, acarbose, and phenylbutyrate for three months had increased resilience to age related cognitive decline. This finding provided the rationale to investigate the comprehensive transcriptomic and molecular changes within the brain of mice that received this cocktail treatment or control substance. Transcriptome profiles were generated through RNA sequencing and pathway analysis was performed by gene set enrichment analysis to evaluate the overall RNA message effect of the drug cocktail. Molecular endpoints representing aging pathways were measured through immunohistochemistry to further validate the attenuation of brain aging in the hippocampus of mice that received the cocktail treatment, each individual drug or controls. Results indicated that biological processes that enhance aging were suppressed, while autophagy was increased in the brains of mice given the drug cocktail. The molecular endpoint assessments indicated that treatment with the drug cocktail was overall more effective than any of the individual drugs for relieving cognitive impairment by targeting multiple aging pathways.
1
Citation1
0
Save
2

Intermittent treatment with elamipretide preserves exercise tolerance in aged female mice

Matthew Campbell et al.Dec 2, 2022
+4
Y
A
M
Abstract The pathology of aging impacts multiple organ systems including the kidney, skeletal, and cardiac muscle. Long-term treatment with the mitochondrial targeted peptide elamipretide has previously been shown to improve in vivo mitochondrial function in aged mice that is associated with increased fatigue resistance and treadmill performance, improved cardiovascular diastolic function, and glomerular architecture of the kidney. However, elamipretide is a short tetrameric peptide that is not orally bioavailable limiting its routes of administration. This study tested whether twice weekly intermittent injections of elamipretide could recapitulate the same functional improvements as continuous long-term infusion. We found that intermittent treatment with elamipretide for 8 months preserved endurance running in mice, skeletal muscle force production, and left ventricular mass but did not affect heart or kidney function as previously reported using continuous treatment.
Load More