SR
Stevens Rehen
Author with expertise in Therapeutic Potential of Psychedelic Therapy
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
29
(66% Open Access)
Cited by:
1,313
h-index:
42
/
i10-index:
93
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Zika virus impairs growth in human neurospheres and brain organoids

Patrícia Garcez et al.Apr 11, 2016
+7
R
E
P
Zika virus tested in human brain organoids The pernicious and resilient Aedes mosquito is rapidly spreading Zika virus (ZIKV) through the Americas. ZIKV infection mostly causes mild disease, but in some patients, nervous system involvement is indicated. A particular worry is an observed correlation between infection of mothers in the first trimester of pregnancy and microcephaly in newborns. Garcez et al. tested the effects of ZIKV compared with dengue virus infection on human neural stem cells grown as organoids. ZIKV targeted the human brain cells, reduced their size and viability in vitro, and caused programmed cell death responses. Science , this issue p. 816
0
Citation1,059
0
Save
0

Altered Oxygen Metabolism Associated to Neurogenesis of Induced Pluripotent Stem Cells Derived from a Schizophrenic Patient

Bruna Paulsen et al.Jul 1, 2012
+13
A
R
B
Schizophrenia has been defined as a neurodevelopmental disease that causes changes in the process of thoughts, perceptions, and emotions, usually leading to a mental deterioration and affective blunting. Studies have shown altered cell respiration and oxidative stress response in schizophrenia; however, most of the knowledge has been acquired from postmortem brain analyses or from nonneural cells. Here we describe that neural cells, derived from induced pluripotent stem cells generated from skin fibroblasts of a schizophrenic patient, presented a twofold increase in extramitochondrial oxygen consumption as well as elevated levels of reactive oxygen species (ROS), when compared to controls. This difference in ROS levels was reverted by the mood stabilizer valproic acid. Our model shows evidence that metabolic changes occurring during neurogenesis are associated with schizophrenia, contributing to a better understanding of the development of the disease and highlighting potential targets for treatment and drug screening.
0

Agathisflavone Enhances Retinoic Acid-Induced Neurogenesis and Its Receptors α and β in Pluripotent Stem Cells

Bruna Paulsen et al.Oct 1, 2011
+5
L
C
B
Flavonoids have key functions in the regulation of multiple cellular processes; however, their effects have been poorly examined in pluripotent stem cells. Here, we tested the hypothesis that neurogenesis induced by all-trans retinoic acid (RA) is enhanced by agathisflavone (FAB, Caesalpinia pyramidalis Tull). Mouse embryonic stem (mES) cells and induced pluripotent stem (miPS) cells growing as embryoid bodies (EBs) for 4 days were treated with FAB (60 μM) and/or RA (2 μM) for additional 4 days. FAB did not interfere with the EB mitotic rate of mES cells, as evidenced by similar percentages of mitotic figures labeled by phospho-histone H3 in control (3.4%±0.4%) and FAB-treated groups (3.5%±1.1%). Nevertheless, the biflavonoid reduced cell death in both control and RA-treated EBs from mES cells by almost 2-fold compared with untreated EBs. FAB was unable, by itself, to induce neuronal differentiation in EBs after 4 days of treatment. On the other hand, FAB enhanced neuronal differentiation induced by RA in both EBs of mES and miPS. FAB increased the percentage of nestin-labeled cells by 2.7-fold (mES) and 2.4 (miPS) and β-tubulin III–positive cells by 2-fold (mES) and 2.7 (miPS) in comparison to RA-treated EBs only. FAB increased the expression of RA receptors α and β in mES EBs, suggesting that the availability of RA receptors is limiting RA-induced neurogenesis in pluripotent stem cells. This is the first report to describe that naturally occurring biflavonoids regulate apoptosis and neuronal differentiation in pluripotent stem cells.
0
Citation38
0
Save
0

Retinoic Acid-Treated Pluripotent Stem Cells Undergoing Neurogenesis Present Increased Aneuploidy and Micronuclei Formation

Rafaela Sartore et al.Jun 6, 2011
+9
C
P
R
The existence of loss and gain of chromosomes, known as aneuploidy, has been previously described within the central nervous system. During development, at least one-third of neural progenitor cells (NPCs) are aneuploid. Notably, aneuploid NPCs may survive and functionally integrate into the mature neural circuitry. Given the unanswered significance of this phenomenon, we tested the hypothesis that neural differentiation induced by all-trans retinoic acid (RA) in pluripotent stem cells is accompanied by increased levels of aneuploidy, as previously described for cortical NPCs in vivo. In this work we used embryonal carcinoma (EC) cells, embryonic stem (ES) cells and induced pluripotent stem (iPS) cells undergoing differentiation into NPCs. Ploidy analysis revealed a 2-fold increase in the rate of aneuploidy, with the prevalence of chromosome loss in RA primed stem cells when compared to naïve cells. In an attempt to understand the basis of neurogenic aneuploidy, micronuclei formation and survivin expression was assessed in pluripotent stem cells exposed to RA. RA increased micronuclei occurrence by almost 2-fold while decreased survivin expression by 50%, indicating possible mechanisms by which stem cells lose their chromosomes during neural differentiation. DNA fragmentation analysis demonstrated no increase in apoptosis on embryoid bodies treated with RA, indicating that cell death is not the mandatory fate of aneuploid NPCs derived from pluripotent cells. In order to exclude that the increase in aneuploidy was a spurious consequence of RA treatment, not related to neurogenesis, mouse embryonic fibroblasts were treated with RA under the same conditions and no alterations in chromosome gain or loss were observed. These findings indicate a correlation amongst neural differentiation, aneuploidy, micronuclei formation and survivin downregulation in pluripotent stem cells exposed to RA, providing evidence that somatically generated chromosomal variation accompanies neurogenesis in vitro.
0
Citation33
0
Save
38

The in vitro antiviral activity of the anti-hepatitis C virus (HCV) drugs daclatasvir and sofosbuvir against SARS-CoV-2

Carolina Sacramento et al.Jun 16, 2020
+27
S
M
C
Abstract Current approaches of drugs repurposing against 2019 coronavirus disease (COVID-19) have not proven overwhelmingly successful and the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) pandemic continues to cause major global mortality. Daclatasvir (DCV) and sofosbuvir (SFV) are clinically approved against hepatitis C virus (HCV), with satisfactory safety profile. DCV and SFV target the HCV enzymes NS5A and NS5B, respectively. NS5A is endowed with pleotropic activities, which overlap with several proteins from SARS-CoV-2. HCV NS5B and SARS-CoV-2 nsp12 are RNA polymerases that share homology in the nucleotide uptake channel. We thus tested whether SARS-COV-2 would be susceptible these anti-HCV drugs. DCV consistently inhibited the production of infectious SARS-CoV-2 in Vero cells, in the hepatoma cell line (HuH-7) and in type II pneumocytes (Calu-3), with potencies of 0.8, 0.6 and 1.1 μM, respectively. Although less potent than DCV, SFV and its nucleoside metabolite inhibited replication in Calu-3 cells. Moreover, SFV/DCV combination (1:0.15 ratio) inhibited SARS-CoV-2 with EC 50 of 0.7:0.1 μM in Calu-3 cells. SFV and DCV prevented virus-induced neuronal apoptosis and release of cytokine storm-related inflammatory mediators, respectively. Both drugs inhibited independent events during RNA synthesis and this was particularly the case for DCV, which also targeted secondary RNA structures in the SARS-CoV-2 genome. Concentrations required for partial DCV in vitro activity are achieved in plasma at Cmax after administration of the approved dose to humans. Doses higher than those approved may ultimately be required, but these data provide a basis to further explore these agents as COVID-19 antiviral candidates.
38
Citation20
0
Save
10

Inhibition of SARS-CoV-2 infection in human cardiomyocytes by targeting the Sigma-1 receptor disrupts cytoskeleton architecture and contractility

José Salerno et al.Feb 21, 2021
+24
M
D
J
ABSTRACT Heart dysfunction, represented by conditions such as myocarditis and arrhythmia, has been reported in COVID-19 patients. Therapeutic strategies focused on the cardiovascular system, however, remain scarce. The Sigma-1 receptor (S1R) has been recently proposed as a therapeutic target because its inhibition reduces SARS-CoV-2 replication. To investigate the role of S1R in SARS-CoV-2 infection in the heart, we used human cardiomyocytes derived from induced pluripotent stem cells (hiPSC-CM) as an experimental model. Here we show that the S1R antagonist NE-100 decreases SARS-CoV-2 infection and viral replication in hiPSC-CMs. Also, NE-100 reduces cytokine release and cell death associated with infection. Because S1R is involved in cardiac physiology, we investigated the effects of NE-100 in cardiomyocyte morphology and function. We show that NE-100 compromises cytoskeleton integrity and reduces beating frequency, causing contractile impairment. These results show that targeting S1R to challenge SARS-CoV-2 infection may be a useful therapeutic strategy but its detrimental effects in vivo on cardiac function should not be ignored.
10
Citation6
0
Save
2

Mitochondrial, cell cycle control and neuritogenesis alterations in an iPSC-based neurodevelopmental model for schizophrenia

Giuliana Zuccoli et al.Sep 4, 2020
+3
P
S
G
Abstract Schizophrenia is a severe psychiatric disorder of neurodevelopmental origin that affects around 1% of the world’s population. Proteomic studies and other approaches have provided evidence of compromised cellular processes in the disorder, including mitochondrial function. Most of the studies so far have been conducted on postmortem brain tissue from patients and do not allow the evaluation of the neurodevelopmental aspect of the disorder. To circumvent that, we studied the mitochondrial and nuclear proteomes of neural stem cells (NSCs) and neurons derived from induced pluripotent stem cells (iPSCs) from schizophrenia patients versus healthy controls. Our results revealed differentially regulated proteins in pathways related to mitochondrial function, oxidative phosphorylation, cell cycle control, DNA repair, and neuritogenesis. Moreover, metabolic analysis of NSCs revealed alterations in mitochondrial function in schizophrenia-derived cells. Hence, this study shows that changes in important cellular processes are present during neurodevelopment and could be involved with the establishment of schizophrenia, as well as the phenotypic traits observed in adult patients.
2
Citation2
0
Save
7

Copper imbalance linked to oxidative stress and cell death during Zika virus infection in human astrocytes

Teresa Puig‐Pijuan et al.Dec 29, 2021
+6
M
R
T
Abstract The Zika virus (ZIKV) caused neurological abnormalities in more than 3500 Brazilian newborns between 2015 and 2020. Data have pointed to oxidative stress in astrocytes as well as to dysregulations in neural cell proliferation and cell cycle as important events accounting for the cell death and neurological complications observed in Congenital Zika Syndrome. Copper imbalance has been shown to induce similar alterations in other pathologies, and disturbances in copper homeostasis have already been described in viral infections. For this reason, we investigated copper homeostasis imbalance as a factor that could contribute to the cytotoxic effects of ZIKV infection in iPSC-derived human astrocytes. Our results show that ZIKV infection leads to a downregulation of one of the transporters mediating copper release, ATP7B protein. We also observed the activation of mechanisms that counteract high copper levels, including the synthesis of copper chaperones and the reduction of the copper importer protein CTR1. Finally, we show that chelator-mediated copper sequestration in ZIKV-infected astrocytes reduces the levels of reactive oxygen species and improves cell viability, but does not change the overall percentage of infected cells. In summary, our results show that copper homeostasis imbalance plays a role in the pathology of ZIKV in astrocytes, indicating that it may also be a factor accounting for the developmental abnormalities in the central nervous system following viral infection. Evaluating micronutrient levels and the use of copper chelators in pregnant women susceptible to ZIKV infection may be promising strategies to manage novel cases of congenital ZIKV syndrome.
7
Citation2
0
Save
11

Age-linked suppression of lipoxin A4 mediates cognitive deficits in mice and humans

Fabrício Pamplona et al.Nov 13, 2021
+19
G
S
F
Age increases the risk for cognitive impairment and is the single major risk factor for Alzheimer's disease (AD), the most prevalent form of dementia in the elderly. The pathophysiological processes triggered by aging that render the brain vulnerable to dementia involve, at least in part, changes in inflammatory mediators. Here we show that lipoxin A4 (LXA4), a lipid mediator of inflammation resolution known to stimulate endocannabinoid signaling in the brain, is reduced in the aging central nervous system. We demonstrate that genetic suppression of 5-lipoxygenase (5-LOX), the enzyme mediating LXA4 synthesis, promotes learning impairment in mice. Conversely, administration of exogenous LXA4 attenuated cytokine production and memory loss induced by inflammation in mice. We further show that cerebrospinal fluid LXA4 is reduced in patients with dementia and positively associates with memory performance, brain-derived neurotrophic factor (BDNF), and AD-linked amyloid-β. Our findings suggest that reduced LXA4 levels may lead to vulnerability to age-related cognitive disorders and that promoting LXA4 signaling may comprise an effective strategy to prevent early cognitive decline in AD.
11
Citation2
0
Save
3

Schizophrenia-derived hiPSC brain microvascular endothelial cells show impairments in angiogenesis and blood-brain barrier function

Bárbara Casas et al.Apr 14, 2022
+7
G
M
B
Abstract Schizophrenia (SZ) is a complex neuropsychiatric disorder, affecting 1% of the world population. Long-standing clinical observations and molecular data have pointed out a possible vascular deficiency that could be acting synergistically with neuronal dysfunction in SZ. As SZ is a neurodevelopmental disease, the use of human induced pluripotent stem cells (hiPSC) allows disease biology modeling retaining the patient’s unique genetic signature. Previously, we reported a VEGF-A signaling impairment in SZ-hiPSC derived neural lineages leading to a decreased angiogenesis. Here, we present a functional characterization of SZ-derived brain microvascular endothelial-like cells (BEC), the counterpart of the neurovascular crosstalk, revealing an intrinsically defective Blood-Brain Barrier (BBB) phenotype. Transcriptomic assessment of genes related to endothelial function among three control (Ctrl BEC) and five schizophrenia patients derived BEC (SZP BEC), revealed that SZP BEC have a distinctive expression pattern of angiogenic and BBB-associated genes. Functionally, SZP BEC showed a decreased angiogenic response in vitro and higher transpermeability than Ctrl BEC. Immunofluorescence staining revealed less expression and altered distribution of tight junction proteins in SZP BEC. Moreover, SZP BEC’s secretome reduced barrier capacities in the brain microvascular endothelial cell line HCMEC/D3 and in an in vivo permeability assay in mice. Overall, our results describe an intrinsic failure of SZP BEC for proper barrier function. These findings are consistent with the hypothesis that traces schizophrenia origins to brain development and BBB dysfunction.
3
Citation1
0
Save
Load More