A bstract It is increasingly recognized that multiple psychiatric conditions are underpinned by shared neural pathways, affecting similar brain systems. Here, we assessed i) shared dimensions of alterations in cortical morphology across six major psychiatric conditions (autism spectrum disorder, attention deficit/hyperactivity disorder, major depression, obsessive-compulsive disorder, bipolar disorder, schizophrenia) and ii) carried out a multiscale neural contextualization, by cross-referencing shared anomalies against cortical myeloarchitecture and cytoarchitecture, as well as connectome and neurotransmitter organization. Pooling disease-related effects on MRI-based cortical thickness measures across six ENIGMA working groups, including a total of 28,546 participants (12,876 patients and 15,670 controls), we computed a shared disease dimension on cortical morphology using principal component analysis that described a sensory-fugal pattern with paralimbic regions showing the most consistent abnormalities across conditions. The shared disease dimension was closely related to cortical gradients of microstructure and intrinsic connectivity, as well as neurotransmitter systems, specifically serotonin and dopamine. Our findings embed the shared effects of major psychiatric conditions on brain structure in multiple scales of brain organization and may provide novel insights into neural mechanisms into transdiagnostic vulnerability.

Abstract The human thalamus is a bilateral and heterogeneous grey matter structure that plays a crucial role in coordinating whole-brain activity. Investigations of its complex structural and functional internal organization revealed to a certain degree overlapping parcellations, however, a consensus on thalamic subnuclei boundaries remains absent. Recent work suggests that thalamic organization might additionally reflect continuous axes transcending nuclear boundaries. In this study, we used a multimodal approach to uncover how low-dimensional axes that describe thalamic connectivity patterns to the cortex are related to internal thalamic microstructural features, functional connectivity, and structural covariance. We computed a thalamocortical structural connectome via probabilistic tractography on diffusion MRI and derived two main axes of thalamic organization. The principal thalamic gradient, extending from medial to lateral and differentiating between transmodal and unimodal nuclei, was related to intrathalamic myelin profiles, and patterns of functional connectivity, while the secondary axis showed correspondence to core-matrix cell type distributions. Lastly, exploring multimodal thalamocortical associations on a global scale, we observed that the medial-to- lateral gradient consistently differentiated limbic, frontoparietal, and default mode network nodes from dorsal and ventral attention networks across modalities. However, the link with sensory modalities varied. In sum, we show the coherence between lower dimensional patterns of thalamocortical structural connectivity and various modalities, shedding light on multiscale thalamic organization.

Abstract While macroscale brain asymmetry and its relevance for human cognitive function have been consistently shown, the underlying neurobiological signatures remain an open question. Here, we probe layer-specific microstructural asymmetry of the human cortex using intensity profiles from post-mortem cytoarchitecture. An anterior-posterior cortical pattern of left-right asymmetry was found, varying across cortical layers. A similar anterior-posterior pattern was observed using in vivo microstructural imaging, with in vivo asymmetry showing the strongest similarity with layer III. Microstructural asymmetry varied as a function of age and sex and was found to be heritable. Moreover, asymmetry in microstructure corresponded to asymmetry of intrinsic function, in particular in sensory areas. Last, probing the behavioral relevance, we found differential association of language and markers of mental health with asymmetry, illustrating a functional divergence between inferior-superior and anterior-posterior microstructural axes anchored in microstructural development. Our study highlights the layer-based patterning of microstructural asymmetry of the human cortex and its functional relevance.

Brain size robustly differs between sexes. However, the consequences of this anatomical dimorphism on sex differences in intrinsic brain function remain unclear. We investigated the extent to which sex differences in intrinsic cortical functional organization may be explained by differences in cortical morphometry, namely brain size, microstructure, and the geodesic distances of connectivity profiles. For this, we computed a low dimensional representation of functional cortical organization, the sensory-association axis, and identified widespread sex differences. Contrary to our expectations, observed sex differences in functional organization were not fundamentally associated with differences in brain size, microstructural organization, or geodesic distances, despite these morphometric properties being per se associated with functional organization and differing between sexes. Instead, functional sex differences in the sensory-association axis were associated with differences in functional connectivity profiles and network topology. Collectively, our findings suggest that sex differences in functional cortical organization extend beyond sex differences in cortical morphometry.

Abstract Pathologic perturbations in schizophrenia have been suggested to propagate via the functional and structural connectome across the lifespan. Yet how the connectome guides early cortical reorganization of developing schizophrenia remains unknown. Here, we used early-onset schizophrenia (EOS) as a neurodevelopmental disease model to investigate putative early pathologic origins that propagate through the functional and structural connectome. We compared 95 patients with antipsychotic-naïve first-episode EOS and 99 typically developing controls (7–17 years of age, 120 females). Whereas patients showed widespread cortical thickness reductions, thickness increases were observed in primary cortical areas. Using normative connectomics models, we found that epicenters of thickness reductions were situated in association regions linked to language, affective, and cognitive functions, while epicenters of increased thickness in EOS were located in sensorimotor regions subserving visual, somatosensory, and motor functions. Using post-mortem transcriptomic data of six donors, we observed that the epicenter map differentiated oligodendrocyte-related transcriptional changes at its sensory apex and the association end was related to expression of excitatory/inhibitory neurons. More generally, we observed that the epicenter map was associated with neurodevelopmental disease gene dysregulation and human accelerated region genes, suggesting potential shared genetic determinants across various neurodevelopmental disorders. Taken together, our results underscore the developmentally rooted pathologic origins of schizophrenia and their transcriptomic overlap with other neurodevelopmental diseases.

Abstract The human neocortex consists of tangentially organized layers with unique cytoarchitectural properties. These layers show spatial variations in thickness and cytoarchitecture across the neocortex, which is thought to support brain function through enabling targeted corticocortical connections. Here, leveraging maps of the six cortical layers in 3D human brain histology, we aimed to quantitatively characterize the systematic covariation of laminar structure in the cortex and its functional consequences. After correcting for the effect of cortical curvature, we identified a spatial pattern of changes in laminar thickness covariance from lateral frontal to posterior occipital regions, which differentiated the dominance of infra- versus supragranular layer thickness. Corresponding to the laminar regularities of cortical connections along cortical hierarchy, the infragranular-dominant pattern of laminar thickness was associated with higher hierarchical positions of regions, mapped based on resting-state effective connectivity in humans and tract-tracing of structural connections in macaques. Moreover, we show that regions with comparable laminar thickness patterns correspond to inter-regional structural covariance, maturational coupling, and transcriptomic patterning, indicating developmental relevance. In sum, here we characterize the association between organization of laminar thickness and processing hierarchy, anchored in ontogeny. As such, we illustrate how laminar organization may provide a foundational principle ultimately supporting human cognitive functioning.

Abstract The hippocampus is a uniquely infolded allocortical structure in the medial temporal lobe that consists of the microstructurally and functionally distinct subregions: subiculum, cornu ammonis, and dentate gyrus. The hippocampus is a remarkably plastic region that is implicated in learning and memory. At the same time it has been shown that hippocampal subregion volumes are heritable, and that genetic expression varies along a posterior to anterior axis. Here, we studied how a heritable, stable, hippocampal organisation may support its flexible function in healthy adults. Leveraging the twin set-up of the Human Connectome Project with multimodal neuroimaging, we observed that the functional connectivity between hippocampus and cortex was heritable and that microstructure of the hippocampus genetically correlated with cortical microstructure. Moreover, both functional and microstructural organisation could be consistently captured by anterior-to-posterior and medial-to-lateral axes across individuals. However, heritability of functional, relative to microstructural, organisation was found reduced, suggesting individual variation in functional organisation of subfields is under low genetic control. Last, we demonstrate that structure and function couple along its genetic axes, suggesting an interplay of stability and plasticity within the hippocampus. Our study provides new insights on the heritability of the hippocampal formation and illustrates how genetic axes may scaffold hippocampal structure and function.

Abstract The human cerebral cortex shows hemispheric asymmetry, yet the microstructural basis of this asymmetry remains incompletely understood. Here, we probe layer-specific microstructural asymmetry using one post-mortem male brain. Overall, anterior and posterior regions show leftward and rightward asymmetry respectively, but this pattern varies across cortical layers. A similar anterior-posterior pattern is observed using in vivo Human Connectome Project ( N = 1101) T1w/T2w microstructural data, with average cortical asymmetry showing the strongest similarity with post-mortem -based asymmetry of layer III. Moreover, microstructural asymmetry is found to be heritable, varies as a function of age and sex, and corresponds to intrinsic functional asymmetry. We also observe a differential association of language and markers of mental health with microstructural asymmetry patterns at the individual level, illustrating a functional divergence between inferior-superior and anterior-posterior microstructural axes, possibly anchored in development. Last, we could show concordant evidence with alternative in vivo microstructural measures: magnetization transfer ( N = 286) and quantitative T1 ( N = 50). Together, our study highlights microstructural asymmetry in the human cortex and its functional and behavioral relevance.

Abstract Differences in brain size between the sexes are consistently reported. However, the consequences of this anatomical difference on sex differences in intrinsic brain function remain unclear. In the current study, we investigate whether sex differences in intrinsic cortical functional organization may be associated with differences in cortical morphometry, namely different measures of brain size, microstructure, and the geodesic distance of connectivity profiles. For this, we compute a low dimensional representation of functional cortical organization, the sensory-association axis, and identify widespread sex differences. Contrary to our expectations, sex differences in functional organization do not appear to be systematically associated with differences in total surface area, microstructural organization, or geodesic distance, despite these morphometric properties being per se associated with functional organization and differing between sexes. Instead, functional sex differences in the sensory-association axis are associated with differences in functional connectivity profiles and network topology. Collectively, our findings suggest that sex differences in functional cortical organization extend beyond sex differences in cortical morphometry.

The ability to stably maintain visual information over brief delays is central to cognitive functioning. One possible way to achieve robust working memory maintenance is by having multiple concurrent mnemonic representations across multiple cortical loci. For example, early visual cortex might contribute to storage by representing information in a "sensory-like" format, while intraparietal sulcus uses a format transformed away from sensory driven responses. As an explicit test of mnemonic code transformations along the visual hierarchy, we quantitatively modeled the progression of veridical-to-categorical orientation representations in human participants. Participants directly viewed, or held in mind, an oriented grating pattern, and the similarity between fMRI activation patterns for different orientations was calculated throughout retinotopic cortex. During direct perception, similarity was clustered around cardinal orientations, while during working memory the obliques were represented more similarly. We modeled these similarity patterns based on the known distribution of orientation information in the natural world: The "veridical" model uses an efficient coding framework to capture hypothesized representations during visual perception. The "categorical" model assumes that different "psychological distances" between orientations result in orientation categorization relative to cardinal axes. During direct perception, the veridical model explained the data well in early visual areas, while the categorical model did worse. During working memory, the veridical model only explained some of the data, while the categorical model gradually gained explanatory power for increasingly anterior retinotopic regions. These findings suggest that directly viewed images are represented veridically, but once visual information is no longer tethered to the sensory world, there is a gradual progression to more categorical mnemonic formats along the visual hierarchy.