ABSTRACT Skin is our outer permeability and immune defense barrier against myriad external assaults. Aryl hydrocarbon receptor (AhR) senses environmental factors and regulates barrier robustness and immune homeostasis. AhR agonist is in clinical trial for atopic dermatitis (AD) treatment, but the underlying mechanism of action remains ill-defined. Here we report OVOL1/Ovol1 as a conserved and direct transcriptional target of AhR in epidermal keratinocytes. We show that OVOL1/Ovol1 impacts AhR regulation of keratinocyte gene expression, and Ovol1 deletion in keratinocytes hampers AhR’s barrier promotion function and worsens AD-like inflammation. Mechanistically, we identify Ovol1’s direct downstream targets genome-wide, and provide in vivo evidence for Id1’s critical role in barrier maintenance and disease suppression. Furthermore, our findings reveal an IL-1/dermal γδT cell axis exacerbating both type 2 and type 3 immune responses downstream of barrier perturbation in Ovol1 -deficient AD skin. Finally, we present data suggesting the clinical relevance of OVOL1 and ID1 function in human AD. Our study highlights a keratinocyte-intrinsic AhR-Ovol1-Id1 regulatory axis that promotes both epidermal and immune homeostasis against AD-like inflammation, implicating new therapeutic targets for AD.

The mechanisms underlying tissue-specific chronic inflammation are elusive. Here we report that mice lacking Protein Phosphatase 6 in keratinocytes are predisposed to psoriasis-like skin inflammation, with an inordinate urea cycle and enhanced oxidative phosphorylation that supports hyperproliferation. This phenotype is mediated by increased Arginase-1 production resulting from CCAAT/enhancer-binding protein beta activation. Single-cell RNA-seq of the psoriatic epidermis revealed that the rate-limiting enzyme for Arginine biosynthesis, Argininosuccinate synthetase 1, maintains the Arginine pool, which is indispensable for immune responses. Accumulated polyamines branched from the urea cycle promote endosomal Tlr7-dependent self-RNA sensing by myeloid dendritic cells. This process is achieved with the assistance of an RNA-binding peptide that originates from the heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A1, a probable autoantigen in psoriasis. Finally, targeting urea cycle wiring with an arginase inhibitor markedly improved skin inflammation in murine and non-human primate models of psoriasis. Our findings suggest that urea cycle alteration and excessive polyamine production by psoriatic keratinocytes promote self-RNA sensing by dendritic cells, which links the hyperproliferation of stationary cells with innate-immune activation in an auto-inflammatory condition.

Interleukin (IL)-23 is the master pathogenic cytokine in psoriasis and neutralization of IL-23 alleviates psoriasis. Psoriasis relapses after the withdrawal of IL-23 antibodies, and the persistence of IL-23-producing cells probably contributes to such recurrence. However, the cellular source of IL-23 was unclear, which hinders the development of targeted therapies focusing on modulating IL-23 expression aimed at resolving relapse. Here, we showed that IL4I1 + CD200 + CCR7 + dendritic cells (CCR7 + DC) dominantly produced IL-23 by concomitantly expressing the IL-23A and IL-12B subunits in human psoriatic skin. Deletion of CCR7 + DC completely abrogated IL-23 production in a mouse model of psoriasis and enforced expression of IL-23a in CCR7 + DC elicited not only αβT cell-driven psoriasis-like skin disease, but also arthritis. CCR7 + DC co-localized with CD161 + IL-17-producing T cells and KRT17 + keratinocytes, which were located in the outermost layers of psoriatic epidermis and strongly exhibited IL-17 downstream signatures. Based on these data, we identified CCR7 + DC as the source of IL-23 in psoriasis, which paves the way for the design of therapies focused on manipulating IL-23 production that may resolve the relapse of chronic inflammatory disorders like psoriasis.

Background . Using a toxin‐induced lethal acute liver failure (ALF) monkey model, we have recently shown that early peripheral infusion of human umbilical cord mesenchymal stem cells (hUC‐MSCs) can alleviate liver damage and improve animal survival by suppressing the activation of circulating monocytes and the subsequent cytokine storm. Here, we explored whether the administration of hUC‐MSCs could still improve ALF when the cytokine storm is fully developed. Method . We treated ALF monkeys with peripheral delivery of hUC‐MSCs at 48 hr after toxin challenge. Liver indices, histology, imaging, and animal survival were recorded and analyzed. Results . In our cohort study, we conducted and demonstrated that the infusion of hUC‐MSCs significantly improved liver histology, effectively controlled inflammatory cytokine storms, and increased survival rates. Additionally, the administration of a higher dose of hUC‐MSCs (2 × 10 7 /monkey) yielded superior outcomes compared to a lower dose (1 × 10 7 /monkey). Conclusion . Treatment of hUC‐MSCs can significantly improve the pathological and survival outcomes of ALF even when the cytokine storm has been fully developed, indicating a promising clinical solution for ALF.

Lithium-ion batteries, essential components in new energy vehicles and energy storage stations, play a crucial role in health-status investigation and ensuring safe operation. To address challenges such as limited estimation accuracy and a weak generalization ability in conventional battery state of health (SOH) estimation methods, this study presents an integrated approach for SOH estimation that incorporates multiple health indicators and utilizes the multi-scale convolutional neural network (MSCNN) model. Initially, the aging characteristics of the battery are comprehensively analyzed, and then the health indicators are extracted from the charging data, including the temperature, time, current, voltage, etc., and the statistical transformation is performed. Subsequently, Pearson’s method is employed to analyze the correlation between these health indicators and identify those with strong correlations. A regression-prediction model based on the MSCNN model is then developed for estimating battery SOH. Finally, validation using a publicly available lithium-ion battery dataset demonstrates that, under similar operating conditions, the mean absolute error (MAE) for SOH estimation is less than 0.67%, the mean absolute percentage error (MAPE) is less than 0.37%, and the root mean square error (RMSE) is less than 0.74%. The MSCNN has good generalization for datasets with different working conditions.

In general, MRI-assessed intratumoral fat was nonprognostic, but homogeneous intratumoral fat was associated with longer recurrence-free survival and overall survival in an Asian cohort of patients with hepatocellular carcinoma.

ABSTRACT Objectives Metabolic dysfunction‐associated steatohepatitis (MASH) is a significant risk factor for cirrhosis and hepatocellular carcinoma, for which there is currently no effective treatment. This study aimed to investigate the regulatory mechanism between endoplasmic reticulum stress (ER stress) and pyroptosis in the liver under the context of MASH. Methods and Results Pyroptosis was examined in both in vivo and in vitro ER stress models. The expression levels of nucleotide‐binding oligomerisation domain‐like receptor protein 3 (NLRP3), gasdermin D (GSDMD), caspase‐1, IL‐1β, and IL‐18 tended to increase, and “ASC specks” colocalised with the swollen ER in living cells. However, in the pyroptotic model, increased ER stress was not observed. Moreover, the overexpression of inositol‐requiring enzyme 1α (IRE‐1α), one of the main ER stress sensors, led to increases in the levels of NLRP3 and GSDMD. However, after IRE‐1α was blocked by chemical inhibitors or siRNAs, pyroptosis was also abrogated. These data showed that ER stress regulated pyroptosis through IRE‐1α. Furthermore, the immunoprecipitation results clearly indicated that GSDMD efficiently bound to IRE‐1α when ER stress was stimulated. In the MASH model, IRE‐1α was specifically inhibited by pharmacological or genetic methods, which improved the pathology of MASH by alleviating ER stress and pyroptosis. In patients with MASH, both ER stress markers and pyroptosis markers including IRE‐1α, glucose‐regulated protein 78, GSDMD/GSDMD‐N, p20, and NLRP3, are highly expressed in the liver. Conclusions This study revealed that ER stress may regulate pyroptosis through IRE‐1α‐GSDMD pathway, which accelerates the progression of MASH. These findings may offer new insights for the treatment of MASH.

To describe the clinical characteristics and to explore the prognostic factors of concurrent