Abstract Recent data suggest that 3,4-methylenedioxypyrovalerone (MDPV) has neurotoxic effects; however, the cognitive and neurochemical consequences of MDPV self-administration remain largely unexplored. Furthermore, despite the fact that drug preparations that contain MDPV often also contain caffeine, little is known regarding the toxic effects produced by the co-use of these two stimulants. The current study investigated the degree to which self-administered MDPV, or a mixture of MDPV+caffeine can produce deficits in recognition memory and alter neurochemistry relative to prototypical stimulants. Male Sprague-Dawley rats were provided 90-min or 12-h access to MDPV, MDPV+caffeine, methamphetamine, cocaine, or saline for 6 weeks. Novel object recognition (NOR) memory was evaluated prior to any drug self-administration history and 3 weeks after the final self-administration session. Rats that had 12-h access to methamphetamine and those that had 90-min or 12-h access to MDPV+caffeine exhibited significant deficits in NOR, whereas no significant deficits were observed in rats that self-administered cocaine or MDPV. Striatal mono-amine levels were not systematically affected. These data demonstrate synergism between MDPV and caffeine with regard to producing recognition memory deficits and lethality, highlighting the importance of recapitulating the manner in which drugs are used (e.g., in mixtures containing multiple stimulants, binge-like patterns of intake).

ABSTRACT Background and Purpose The use of “Bath Salts” drug preparations has been associated with high rates of toxicity and death. Preparations often contain mixtures of drugs including multiple synthetic cathinones or synthetic cathinones and caffeine; however, little is known about whether interactions among “Bath Salts” constituents contribute to the adverse effects often reported in users. Experimental Approach This study used adult male Sprague-Dawley rats to characterize the cardiovascular effects, locomotor effects, and pharmacokinetics of methylone, MDPV, and caffeine, administered alone and as binary mixtures. Dose-addition analyses were used to determine the effect levels predicted for a strictly additive interaction for each dose pair. Key Results Methylone, MDPV, and caffeine increased heart rate and locomotion, with methylone producing the largest increase in heart rate, MDPV producing the largest increase in locomotor activity, and caffeine being the least effective in stimulating heart rate and locomotor activity. MDPV and caffeine increased mean arterial pressure, with caffeine being more effective than MDPV. The nature of the interactions between methylone and MDPV tended toward sub-additivity for all endpoints, whereas interactions between MDPV or methylone and caffeine tended to be additive or sub-additive for cardiovascular endpoints, and additive or supra-additive for increases in locomotion. No pharmacokinetic interactions were observed between individual constituents, but methylone displayed non-linear pharmacokinetics at the largest dose evaluated. Conclusion and Implications These findings demonstrate that the composition of “Bath Salts” preparations can impact both cardiovascular and locomotor effects and suggest that such interactions among constituent drugs could contribute to the “Bath Salts” toxidrome reported by human users. What is already known “Bath Salts” preparations are associated with a sympathomimetic toxidrome in human users. What this study adds Characterization of both pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between common “Bath Salts” constituents with regard to cardiovascular and locomotor effects. Clinical Significance The vast majority of drug overdose deaths involve more than one substance. Though these studies focused on combinations of stimulant drugs, they provide direct evidence that the toxidrome resulting from multi-drug overdoses can be significantly different than would be expected for a single drug.