Reversing Decline? Apolipoprotein E (apoE) normally helps in the clearance of β-amyloid from the brain, a process that is compromised in Alzheimer's disease. Cramer et al. (p. 1503 , published online 9 February; see the Perspective by Strittmatter ) now show that a drug that increases apoE expression rapidly promoted soluble β-amyloid clearance in a mouse model of Alzheimer's disease. The drug also improved cognitive, social, and olfactory performance and rapidly improved neural circuit function. Similar therapeutics may potentially help to ameliorate the symptoms of Alzheimer's disease and its prodromal states.

Background: Sweat contains glucose that can accurately reflect blood glucose. However, skin surface glucose can confound these measurements. Methods: A perfusion method was used to rapidly harvest sweat from forearm sites on human subjects. The sweat samples were analyzed for glucose by high-performance liquid chromatography methods and compared with the results obtained with a blood glucose meter. Results: The results of 23 different studies of seven individual subjects with diabetes show a strong correlation between sweat glucose and blood glucose. Conclusion: Sweat glucose, when properly harvested to prevent contamination from other sources on the skin's surface, can accurately reflect blood glucose levels.

ABSTRACT Nonfermenting bacteria are ubiquitous environmental opportunists that cause infections in humans, especially compromised patients. Due to their limited biochemical reactivity and different morphotypes, misidentification by classical phenotypic means occurs frequently. Therefore, we evaluated the use of matrix-assisted laser desorption ionization-time-of-flight mass spectrometry (MALDI-TOF MS) for species identification. By using 248 nonfermenting culture collection strains composed of 37 genera most relevant to human infections, a reference database was established for MALDI-TOF MS-based species identification according to the manufacturer's recommendations for microflex measurement and MALDI BioTyper software (Bruker Daltonik GmbH, Leipzig, Germany), i.e., by using a mass range of 2,000 to 20,000 Da and a new pattern-matching algorithm. To evaluate the database, 80 blind-coded clinical nonfermenting bacterial strains were analyzed. As a reference method for species designation, partial 16S rRNA gene sequencing was applied. By 16S rRNA gene sequencing, 57 of the 80 isolates produced a unique species identification (≥99% sequence similarity); 11 further isolates gave ambiguous results at this threshold and were rated as identified to the genus level only. Ten isolates were identified to the genus level (≥97% similarity); and two isolates had similarity values below this threshold, were counted as not identified, and were excluded from further analysis. MALDI-TOF MS identified 67 of the 78 isolates (85.9%) included, in agreement with the results of the reference method; 9 were misidentified and 2 were unidentified. The identities of 10 randomly selected strains were 100% correct when three different mass spectrometers and four different cultivation media were used. Thus, MALDI-TOF MS-based species identification of nonfermenting bacteria provided accurate and reproducible results within 10 min without any substantial costs for consumables.

Autophagy, a major degradative pathway for proteins and organelles, is essential for survival of mature neurons. Extensive autophagic-lysosomal pathology in Alzheimer's disease brain contributes to Alzheimer's disease pathogenesis, although the underlying mechanisms are not well understood. Here, we identified and characterized marked intraneuronal amyloid-β peptide/amyloid and lysosomal system pathology in the Alzheimer's disease mouse model TgCRND8 similar to that previously described in Alzheimer's disease brains. We further establish that the basis for these pathologies involves defective proteolytic clearance of neuronal autophagic substrates including amyloid-β peptide. To establish the pathogenic significance of these abnormalities, we enhanced lysosomal cathepsin activities and rates of autophagic protein turnover in TgCRND8 mice by genetically deleting cystatin B, an endogenous inhibitor of lysosomal cysteine proteases. Cystatin B deletion rescued autophagic-lysosomal pathology, reduced abnormal accumulations of amyloid-β peptide, ubiquitinated proteins and other autophagic substrates within autolysosomes/lysosomes and reduced intraneuronal amyloid-β peptide. The amelioration of lysosomal function in TgCRND8 markedly decreased extracellular amyloid deposition and total brain amyloid-β peptide 40 and 42 levels, and prevented the development of deficits of learning and memory in fear conditioning and olfactory habituation tests. Our findings support the pathogenic significance of autophagic-lysosomal dysfunction in Alzheimer's disease and indicate the potential value of restoring normal autophagy as an innovative therapeutic strategy for Alzheimer's disease.

Determining the valence of an odor to guide rapid approach-avoidance behavior is thought to be one of the core tasks of the olfactory system, and yet little is known of the initial neural mechanisms supporting this process or of its subsequent behavioral manifestation in humans. In two experiments, we measured the functional processing of odor valence perception in the human olfactory bulb (OB)-the first processing stage of the olfactory system-using a noninvasive method as well as assessed the subsequent motor avoidance response. We demonstrate that odor valence perception is associated with both gamma and beta activity in the human OB. Moreover, we show that negative, but not positive, odors initiate an early beta response in the OB, a response that is linked to a preparatory neural motor response in the motor cortex. Finally, in a separate experiment, we show that negative odors trigger a full-body motor avoidance response, manifested as a rapid leaning away from the odor, within the time period predicted by the OB results. Taken together, these results demonstrate that the human OB processes odor valence in a sequential manner in both the gamma and beta frequency bands and suggest that rapid processing of unpleasant odors in the OB might underlie rapid approach-avoidance decisions.

ABSTRACT Determining the valence of an odor to provide information to guide rapid approach-avoidance behavior is thought to be one of the core tasks of the olfactory system, yet little is known of its initial neural mechanisms or subsequent behavioral manifestation in humans. In two experiments, we measured the functional processing of odor valence perception in the human olfactory bulb (OB)—the first processing stage of the olfactory system—using a non-invasive method as well as assessed subsequent motor avoidance response. We demonstrate that odor valence perception is associated with both gamma and beta activity in the human OB. Moreover, we show that negative, but not positive, odors initiate an early beta response in the OB, a response that is linked to a preparatory neural motor response in motor cortex. Finally, in a separate experiment we show that negative odors trigger a full-body motor avoidance response, manifested as a rapid leaning away from the odor, in the time period predicted by the OB results. Taken together, these results demonstrate that the human OB processes odor valence in a sequential manner in both the gamma and beta frequency bands and suggest that early processing of unpleasant odors in the OB might underlie rapid approach-avoidance decisions.

Watersheds offer opportunities for place-based interventions to transform systems health via preventative versus reactive approaches to management that achieve multiple co-benefits for public and environmental health. The Watershed Interventions for Systems Health in Fiji (WISH Fiji) project embraced participatory knowledge co-production and action-oriented research to identify risks to public and ecosystem health, prioritize interventions to address risks, and monitor responses of the system to interventions. We used screening filters and local knowledge to collaboratively identify five watersheds for action with high prior incidence of water-related diseases (Fiji’s “three plagues” of leptospirosis, typhoid and dengue) and high risk to downstream environmental health. We reviewed literature to identify disease risk factors, evaluated overlaps with risks for downstream environmental impact, and designed 13 instruments to collect information about baseline risk. Following consultations to obtain free, prior and informed consent, we enrolled 311 households across 29 communities. We synthesized data to identify key risks at the household, community, and landscape level, which were communicated to community water and resource management committees and government leaders as part of developing water and sanitation safety plans for each community. Local committees identified 339 priority risk reduction actions across nine main categories: animal management; drainage; health systems surveillance; hygiene; integrated planning; land use management; sanitation systems; waste management; and water systems. As of October 2022, 154 interventions were implemented in the five watersheds across different risk categories and scales. While we can track changes to factors that reduce risk of water-related disease and improve environmental health, direct evaluation of impacts to public health is limited due to poor geolocation of case records. The WISH Fiji project is a model of cross-sectoral coordination that efficiently progresses multiple Sustainable Development Goals, but scaling requires sustained investment in interventions to realize full benefits, particularly for nature-based solutions that exhibit lagged responses.

Abstract Active avoidance responses (ARs) are instrumental behaviors that prevent harm. Adaptive ARs may contribute to active coping, whereas maladaptive avoidance habits are implicated in anxiety and obsessive-compulsive disorders. The AR learning mechanism has remained elusive, as successful avoidance trials produce no obvious reinforcer. We used a novel outcome-devaluation procedure in rats to show that ARs are positively reinforced by response-produced feedback (FB) cues that develop into safety signals during training. Males were sensitive to FB-devaluation after moderate training, but not overtraining, consistent with a transition from goal-directed to habitual avoidance. Using chemogenetics and FB-devaluation, we also show that goal-directed vs. habitual ARs depend on dorsomedial vs. dorsolateral striatum, suggesting a significant overlap between the mechanisms of avoidance and rewarded instrumental behavior. Females were insensitive to FB-devaluation due to a remarkable context-dependence of counterconditioning. However, degrading the AR-FB contingency suggests that both sexes rely on safety signals to perform goal-directed ARs.

ABSTRACT Neuronal oscillations route external and internal information across brain regions. In the olfactory system, the two central nodes—the olfactory bulb (OB) and the piriform cortex (PC)—communicate with each other via neural oscillations to shape the olfactory percept. Communication between these nodes have been well characterized in non-human animals but less is known about their role in the human olfactory system. Using a recently developed and validated EEG-based method to extract signals from the OB and PC sources, we show in healthy human participants that there is a bottom-up information flow from the OB to the PC in the beta and gamma frequency bands, while top-down information from the PC to the OB is facilitated by delta and theta oscillations. Importantly, we demonstrate that there was enough information to decipher odor identity above chance from the low gamma in the OB-PC oscillatory circuit as early as 100ms after odor onset. These data further our understanding of the critical role of bidirectional information flow in human sensory systems to produce perception. However, future studies are needed to determine what specific odor information is extracted and communicated in the information exchange.

Activity in sensory cortical networks reflects both peripheral sensory input and intra- and intercortical network input. How sensory cortices balance these diverse inputs to provide relatively stable, accurate representations of the external world is not well understood. Furthermore, neuromodulation could alter the balance of these inputs in a state- and behavior-dependent manner. Here, we used optogenetic stimulation to directly assay the relative strength of bottomup (olfactory bulb) and top-down (lateral entorhinal cortex) synaptic inputs to piriform cortex in freely moving rats. Optotrodes in the piriform cortex were used to test the relative strength of these two inputs, in separate animals, with extracellular, monosynaptic evoked potentials. The results suggest a rapid state-dependent shift in the balance of bottom-up and top-down inputs to PCX, with enhancement in the strength of lateral entorhinal cortex synaptic input and stability or depression of olfactory bulb synaptic input during slow-wave sleep compared to waking. The shift is in part due to a state-dependent change in cholinergic tone as assessed with fiber photometry of GCaMP6 fluorescence in basal forebrain ChAT+ neurons, and blockade of the state-dependent synaptic shift with cholinergic muscarinic receptor activation.