Susceptibility to asthma depends on variation at an unknown number of genetic loci. To identify susceptibility genes on chromosome 7p, we adopted a hierarchical genotyping design, leading to the identification of a 133-kilobase risk-conferring segment containing two genes. One of these coded for an orphan G protein–coupled receptor named GPRA (G protein–coupled receptor for asthma susceptibility), which showed distinct distribution of protein isoforms between bronchial biopsies from healthy and asthmatic individuals. In three cohorts from Finland and Canada, single nucleotide polymorphism–tagged haplotypes associated with high serum immunoglobulin E or asthma. The murine ortholog of GPRA was up-regulated in a mouse model of ovalbumin-induced inflammation. Together, these data implicate GPRA in the pathogenesis of atopy and asthma.

Bipolar disorder (BD) is a common and highly heritable mental illness and genome-wide association studies (GWAS) have robustly identified the first common genetic variants involved in disease aetiology. The data also provide strong evidence for the presence of multiple additional risk loci, each contributing a relatively small effect to BD susceptibility. Large samples are necessary to detect these risk loci. Here we present results from the largest BD GWAS to date by investigating 2.3 million single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in a sample of 24,025 patients and controls. We detect 56 genome-wide significant SNPs in five chromosomal regions including previously reported risk loci ANK3, ODZ4 and TRANK1, as well as the risk locus ADCY2 (5p15.31) and a region between MIR2113 and POU3F2 (6q16.1). ADCY2 is a key enzyme in cAMP signalling and our finding provides new insights into the biological mechanisms involved in the development of BD. Bipolar disorder (BD) is a severe mood disorder, which has been shown to have a large genetic component. Here the authors identify two previously unreported BD risk loci and provide further insights into the biological mechanisms underlying BD development.

Background The epigenetic mechanisms of asthma remain largely understudied in African Americans and Hispanics/Latinos, two populations disproportionately affected by asthma. We aimed to identify markers, regions and processes with differential patterns of DNA methylation (DNAm) in whole blood by asthma status in ethnically diverse children and youth, and to assess their functional consequences. Methods DNAm levels were profiled with the Infinium MethylationEPIC or HumanMethylation450 BeadChip arrays among 1226 African Americans or Hispanics/Latinos and assessed for differential methylation per asthma status at the CpG and region (differentially methylated region (DMR)) level. Novel associations were validated in blood and/or nasal epithelium from ethnically diverse children and youth. The functional and biological implications of the markers identified were investigated by combining epigenomics with transcriptomics from study participants. Results 128 CpGs and 196 DMRs were differentially methylated after multiple testing corrections, including 92.3% and 92.8% novel associations, respectively. 41 CpGs were replicated in other Hispanics/Latinos, prioritising cg17647904 ( NCOR2 ) and cg16412914 ( AXIN1 ) as asthma DNAm markers. Significant DNAm markers were enriched in previous associations for asthma, fractional exhaled nitric oxide, bacterial infections, immune regulation or eosinophilia. Functional annotation highlighted epigenetically regulated gene networks involved in corticosteroid response, host defence and immune regulation. Several implicated genes are targets for approved or experimental drugs, including TNNC1 and NDUFA12 . Many differentially methylated loci previously associated with asthma were validated in our study. Conclusions We report novel whole-blood DNAm markers for asthma underlying key processes of the disease pathophysiology and confirm the transferability of previous asthma DNAm associations to ethnically diverse populations.

Background: The 17q12-21 locus is the most replicated association with asthma. However, no study had described the genetic mechanisms underlying this association considering all genes of the locus in immune cell samples isolated from asthmatic and non-asthmatic individuals. Objective: This study takes benefit of samples from naïve CD4+ T cells and eosinophils isolated from the same 200 individuals to describe specific interactions between genetic variants, gene expression and DNA methylation levels for the 17q12-21 asthma locus. Methods and Results: After isolation of naïve CD4+ T cells and eosinophils from blood samples, next generation sequencing was used to measure DNA methylation levels and gene expression counts. Genetic interactions were then evaluated considering genetic variants from imputed genotype data. In naïve CD4+ T cells but not eosinophils, 20 SNPs in the fourth and fifth haplotype blocks modulated both GSDMA expression and methylation levels, showing an opposite pattern of allele frequencies and expression counts in asthmatics compared to controls. Moreover, negative correlations have been measured between methylation levels of CpG sites located within the 1.5 kb region from the transcription start site of GSDMA and its expression counts. Conclusion: Availability of sequencing data from two key cell types isolated from asthmatic and non-asthmatic individuals allowed identifying a new gene in naïve CD4+ T cells that drives the association with the 17q12-21 locus, leading to a better understanding of the genetic mechanisms taking place in it.

In response to the current challenge in genetic studies to make new associations, we advocate for a shift toward leveraging population fine-scale structure. Our exploration brings to light distinct fine-structure within populations having undergone a founder effect such as the Ashkenazi Jews and the population of the Quebec’ province. We leverage the fine-scale population structure to explore its impact on the frequency of rare variants. Notably, we observed an 8-fold increase in frequency for a variant associated with the Usher syndrome in one Quebec subpopulation. Our study underscores that smaller cohorts with greater genetic similarity demonstrate an important increase in rare variant frequencies, offering a promising avenue for new genetic variants’ discovery.

Abstract Summary Founder populations with deep genealogical data are well suited for investigating genetic variants contributing to diseases. Here, we present a new function added to the genealogical analysis R package GENLIB, which can simulate the transmission of haplotypes from founders to probands along very large and complex user-specified genealogies. Availability and implementation The new function is available in the latest version of the GENLIB package (v1.1.6), available on the CRAN repository and from https://github.com/R-GENLIB/GENLIB . Stand-alone scripts for analyzing the output of the function can be accessed at https://github.com/R-GENLIB/simuhaplo_scripts .

Importance: Epilepsy is defined as a group of neurological disorders characterized by epileptic seizures, brief episodes of symptoms that are caused by abnormal or excessive neuronal activity in the brain. Epilepsy affects around 3 percent of individuals. In the past 10 years, many groups have been working to better understand the complex genetic mechanisms underlying epilepsy. Together, they studied many different genetic mechanisms, but there is still a substantial missing heritability component in epilepsy genetics. Objective: Here, we used polygenic risk scores (PRS) to quantify the cumulative effects of a number of variants, which may individually have a very small effect on susceptibility. Design: We calculated PRS in 522 French-Canadian epilepsy patients divided into seven subtypes and French-Canadian controls. Setting: All study participants (cases and controls) were selected based on their French-Canadian ancestry. Participants: The epilepsy cohort was composed of families of at least three affected individuals with Idiopathic Generalized Epilepsy (IGE) or Non-acquired Focal Epilepsy (NAFE) previously collected and diagnosed by neurologists following the International League Against Epilepsy (ILAE) criteria. Exposures: All samples were processed on a common genotyping array. Main outcomes and Results: We show that the area under the curve (AUC) is almost always slightly greater than 0.5, especially in patients with IGE and subtypes. We also looked at the association of the PRS with the different phenotypes using a linear mixed effects model estimated by generalized estimating equation (GEE) with the pairwise identity-by-descent (IBD) matrix as a random effect. P-values of GEE were consistent with AUC calculations. Conclusions and Relevance: Globally, we support the notion that PRS and SNP-based heritability provide reliable measures to rightfully estimate the contribution of genetic factors to the pathophysiological mechanism of epilepsies, but further studies are needed on PRS before they can be used clinically.

Abstract In response to the current challenge in genetic studies to make new associations, we advocate for a shift toward leveraging population fine-scale structure. Our exploration brings to light distinct fine-structure within populations having undergone a founder effect, challenging the prior perception of homogeneity. This underscores that smaller, but well-defined cohorts, demonstrate an important increase in rare variant frequencies, offering a promising avenue for new genetic variants’ discovery.

Abstract Using genealogy to study the demographic history of a population makes it possible to overcome the models and assumptions often used in population genetics. The Quebec founder population is one of the few populations in the World having access to the complete genealogy of the last 400 years. The goal of this paper is to follow the evolution of the Quebec population structure generation per generation from the beginning of European colonization until the present day. To do so, we calculated the kinship coefficients of all ancestors’ pairs in the ascending genealogy of 665 individuals from eight regional and ethnocultural groups per 25-year period. We show that the Quebec population structure appeared in the St. Lawrence valley as early as 1750. At that time, the ancestors of two groups, the Sagueneans and the Acadians from the Gaspé Peninsula, experienced a marked increase in kinship and inbreeding levels which have shaped the contemporary population structure. Interestingly, this structure arose before the colonization of the Saguenay region and at the very beginning of the Gaspé Peninsula settlement. The resulting regional founder effects in these two groups, but also in the other regional groups, led to differences in the present-day identity-by-descent sharing and are directly linked to the number of most recent common ancestors and their genetic contribution to the studied subjects.