Summary Sarbecoviruses exhibit varying abilities in using angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) receptor 1–3 . However, a comprehensive understanding of their multi-species ACE2 adaptiveness and the underlying mechanism remains elusive, particularly for many sarbecoviruses with various receptor binding motif (RBM) insertions/deletions (indels) 4–11 . Here, we analyzed RBM sequences from 268 sarbecoviruses categorized into four RBM indel types. We extensively examined the capability of 14 representative sarbecoviruses and their derivatives in using ACE2 orthologues from 51 bats and five non-bat mammals. We revealed that most sarbecoviruses with longer RBMs (type-I), present broad ACE2 tropism, whereas viruses with single deletions in Region 1 (type-II) or Region 2 (type-III) generally exhibit narrow ACE2 tropism, typically favoring their hosts’ ACE2. Sarbecoviruses with double region deletions (type-IV) exhibit a complete loss of ACE2 usage. Subsequent investigations unveiled that both loop deletions and critical RBM residues significantly impact multi-species ACE2 tropism in different ways. Additionally, fine mapping based on type-IV sarbecoviruses elucidated the role of several clade-specific residues, both within and outside the RBM, in restricting ACE2 usage. Lastly, we hypothesized the evolution of sarbecovirus RBM indels and illustrated how loop length, disulfide, and adaptive mutations shape their multi-species ACE2 adaptiveness. This study provides profound insights into the mechanisms governing ACE2 usage and spillover risks of sarbecoviruses.

Coronaviruses display versatile receptor usage, yet in-depth characterization of coronaviruses lacking known receptor identities has been impeded by the absence of feasible infection models. Here, we developed an innovative strategy to engineer functional customized viral receptors (CVRs). The modular design relies on building receptor frameworks comprising various function modules and generating specific epitope-targeting viral binding domains. We showed the key factors for CVRs to efficiently facilitate spike cleavage, membrane fusion, pseudovirus entry, and authentic virus amplification for various coronaviruses, resembling their native receptors. Applying this strategy, we delineated the accessible receptor binding epitopes for functional SARS-CoV-2 CVR design and elucidated the mechanism of entry supported by an amino-terminus domain (NTD) targeting S2L20-CVR. Furthermore, we created CVR-expressing cells for assessing antibodies and inhibitors against 12 representative coronaviruses from six subgenera, most of which lacking known receptors. Notably, a pan-sarbecovirus CVR supported entry of various sarbecoviruses, as well as amplification of a replicable HKU3 pseudovirus and the authentic strain RsHuB2019A. Through combining an HKU5-specific CVR with reverse genetics, we successfully rescued and cultured wild-type and fluorescence protein-incorporated HKU5, a receptor-unidentified merbecovirus. Our study demonstrated the great potential of CVR strategy in establishing native receptor-independent infection models, paving the way for studying various viruses that are challenging to culture due to the lack of susceptible cells.

Objectives: To evaluate the extent to which childhood and adulthood circumstances and genetics contribute to phenotypic aging, using a multi-system-based signature of aging that has been shown to capture mortality and morbidity risk. Design: Prospective population-based cohort study. Setting: United States (U.S.). Participants: 2,339 adults (aged 51+ years) from U.S. Health and Retirement Study, who participated in the Core Survey, the 2016 Venous Blood Study, the 2015 Life History Mail Survey, the Enhanced Face-To-Face interview (2006-2016), and were part of the genetic sample. Main outcomes measure: Phenotypic Age, a validated aging measure based on a linear combination of chronological age and nine multi-system biomarkers. For most analyses, we examined 'PhenoAgeAccel', which represents phenotypic aging after accounting for chronological age (i.e. whether a person appears older [positive value] or younger [negative value] than expected, physiologically). Results: The Shapley Value Decomposition approach revealed that together all 11 domains (four childhood and adulthood circumstances domains, five polygenic scores [PGSs] domains, demographics, and behaviors domains) accounted for about 30% of variance in PhenoAgeAccel. Among the four circumstances domains, adulthood adversity was the largest contributor (9%), while adulthood socioeconomic status (SES), childhood adversity, and childhood SES accounted for 2.8%, 2.1%, 0.7%, respectively. Collectively, all PGSs contributed 3.8% of variance in PhenoAgeAccel. Further, six subpopulations/clusters-identified using a hierarchical cluster analysis based on childhood and adulthood SES and adversity-showed differences in average levels of phenotypic aging. Finally, there was a significant gene-by-environment interaction between a previously validated PGS for coronary artery disease and the most apparently disadvantaged subpopulation/cluster-suggesting a multiplicative effect of adverse environment coupled with genetic risk on phenotypic aging. Conclusions: Socioenvironmental circumstances during both childhood and adulthood account for a sizable proportion of the difference in phenotypic aging among U.S. older adults. The detrimental effects may further be exacerbated among persons with a genetic predisposition to coronary artery disease.

Chronic comorbidities are often associated with higher risks of depression and mortality. This study aims to explore the relationships between the Charlson Comorbidity Index (CCI) and depression, and their combined effect on mortality.