Abstract The developing Human Connectome Project (dHCP) aims to create a detailed 4-dimensional connectome of early life spanning 20 to 45 weeks post-menstrual age. This is being achieved through the acquisition of multi-modal MRI data from over 1000 in- and ex-utero subjects combined with the development of optimised pre-processing pipelines. In this paper we present an automated and robust pipeline to minimally pre-process highly confounded neonatal resting-state fMRI data, robustly, with low failure rates and high quality-assurance. The pipeline has been designed to specifically address the challenges that neonatal data presents including low and variable contrast and high levels of head motion. We provide a detailed description and evaluation of the pipeline which includes integrated slice-to-volume motion correction and dynamic susceptibility distortion correction, a robust multimodal registration approach, bespoke ICA-based denoising, and an automated QC framework. We assess these components on a large cohort of dHCP subjects and demonstrate that processing refinements integrated into the pipeline provide substantial reduction in movement related distortions, resulting in significant improvements in SNR, and detection of high quality RSNs from neonates. Highlights An automated and robust pipeline to minimally pre-process highly confounded neonatal fMRI data Includes integrated dynamic distortion and slice-to-volume motion correction A robust multimodal registration approach which includes custom neonatal templates Incorporates an automated and self-reporting QC framework to quantify data quality and identify issues for further inspection Data analysis of 538 infants imaged at 26-45 weeks post-menstrual age

Abstract Most existing research into the default-mode network (DMN) has taken a corticocentric approach. Despite the resemblance of the DMN with the unitary model of the limbic system, the anatomy and contribution of subcortical structures to the network may be underappreciated due to methods limitation. Here, we propose a new and more comprehensive neuroanatomical model of the DMN including the basal forebrain and anterior and mediodorsal thalamic nuclei and cholinergic nuclei. This has been achieved by considering functional territories during interindividual brain alignment. Additionally, tractography of diffusion-weighted imaging was employed to explore the structural connectivity of the DMN and revealed that the thalamus and basal forebrain had high importance in term of values of node degree and centrality in the network. The contribution of these neurochemically diverse brain nuclei reconciles previous neuroimaging with neuropathological findings in diseased brain and offers the potential for identifying a conserved homologue of the DMN in other mammalian species.

Abstract Functional lateralisation is a fundamental principle of the human brain. However, a comprehensive taxonomy of functional lateralisation and its organisation in the brain is missing. We report the first complete map of functional hemispheric asymmetries in the human brain, reveal its low dimensional structure, and its relationship with structural inter-hemispheric connectivity. Our results suggest that the lateralisation of brain functions is distributed along four functional axes: symbolic communication, perception/action, emotion, and decision-making, and that cortical regions showing asymmetries in task-evoked activity have reduced connections with the opposite hemisphere.

ABSTRACT A key feature of the fetal period is the rapid emergence of organised patterns of spontaneous brain activity. However, characterising this process in utero using functional MRI is inherently challenging and requires analytical methods which can capture the constituent developmental transformations. Here, we introduce a novel analytical framework, termed “maturational networks” (matnets), that achieves this by modelling functional networks as an emerging property of the developing brain. Compared to standard network analysis methods that assume consistent patterns of connectivity across development, our method incorporates age-related changes in connectivity directly into network estimation. We test its performance in a large neonatal sample, finding that the matnets approach characterises adult-like features of functional network architecture with a greater specificity than a standard group-ICA approach; for example, our approach is able to identify a nearly complete default mode network. In the in-utero brain, matnets enables us to reveal the richness of emerging functional connections and the hierarchy of their maturational relationships with remarkable anatomical specificity. We show that the associative areas play a central role within prenatal functional architecture, therefore indicating that functional connections of high-level associative areas start emerging prior to exposure to the extra-utero environment.

Summary We developed a computational pipeline (now provided as a resource) for measuring morphological similarity between cortical surface sulci to construct a sulcal phenotype network (SPN) from each magnetic resonance imaging (MRI) scan in an adult cohort (N=34,725; 45-82 years). Networks estimated from pairwise similarities of 40 sulci on 5 morphological metrics comprised two clusters of sulci, represented also by the bipolar distribution of sulci on a linear-to-complex dimension. Linear sulci were more heritable and typically located in unimodal cortex; complex sulci were less heritable and typically located in heteromodal cortex. Aligning these results with an independent fetal brain MRI cohort (N=228; 21-36 gestational weeks), we found that linear sulci formed earlier, and the earliest and latest-forming sulci had the least between-adult variation. Using high-resolution maps of cortical gene expression, we found that linear sulcation is mechanistically underpinned by trans-sulcal gene expression gradients enriched for developmental processes.

Previous research investigating structural neurodevelopmental alterations in individuals who were born very preterm demonstrated a complex pattern of grey matter changes that defy straightforward summary. Here we addressed this problem by characterising volumetric brain alterations in individuals who were born very preterm from adolescence to adulthood at three hierarchically related levels - global, modular and regional. We demarcated structural components that were either particularly resilient or vulnerable to the impact of very preterm birth. We showed that individuals who were born very preterm had smaller global grey matter volume compared to controls, with subcortical and medial temporal regions being particularly affected. Conversely, frontal and lateral parieto-temporal cortices were relatively resilient to the effects of very preterm birth, possibly indicating compensatory mechanisms. Exploratory analyses supported this hypothesis by showing a stronger association of lateral parieto-temporal volume with IQ in the very preterm group compared to controls. We then related these alterations to brain maturation processes. Very preterm individuals exhibited a higher maturation index compared to controls, indicating accelerated brain ageing and this was specifically associated with younger gestational age. We discuss how the findings of accelerated maturation might be reconciled with evidence of delayed maturation at earlier stages of development.

Background: Very preterm birth (<32 weeks of gestation) is associated with long-lasting brain alterations and an increased risk of psychiatric disorders associated with dopaminergic abnormalities. Preclinical studies have shown perinatal brain injuries, including hippocampal lesions, cause lasting changes in dopamine function, but it is not known if this occurs in humans. The purpose of this study was to determine whether very preterm birth and perinatal brain injury were associated with altered dopamine synthesis and reduced hippocampal volume in humans in adulthood. Methods: We compared adults who were born very preterm with associated perinatal brain injury to adults born very preterm without perinatal brain injury, and age-matched controls born at full term using [18F]-DOPA PET and structural MRI imaging. Results: Dopamine synthesis capacity was significantly reduced in the perinatal brain injury group relative to both the group born very preterm without brain injury (Cohen's d=1.36, p=0.02) and the control group (Cohen's d=1.07, p=0.01). Hippocampal volume was reduced in the perinatal brain injury group relative to controls (Cohen's d = 1.17, p = 0.01). There was a significant correlation between hippocampal volume and striatal dopamine synthesis capacity (r = 0.344, p= 0.03). Conclusions: Perinatal brain injury, but not very preterm birth without macroscopic brain injury, is associated with persistent alterations in dopaminergic function and reductions in hippocampal volume. This is the first evidence in humans linking neonatal hippocampal injury to adult dopamine dysfunction, and has implications for understanding the mechanism underlying cognitive impairments and neuropsychiatric disorders following very preterm birth.

Abstract The development of connectivity between the thalamus and maturing cortex is a fundamental process in the second half of human gestation, establishing the neural circuits that are the basis for several important brain functions. In this study, we acquired high-resolution in utero diffusion MRI from 140 fetuses as part of the Developing Human Connectome Project, to examine the emergence of thalamocortical white matter over the second to third trimester. We delineate developing thalamocortical pathways and parcellate the fetal thalamus according to its cortical connectivity using diffusion tractography. We then quantify microstructural tissue components along the tracts in the fetal compartments that are critical substrates for white matter maturation, such as the subplate and intermediate zone. We identify patterns of change in the diffusion metrics that reflect critical neurobiological transitions occurring in the second to third trimester, such as the disassembly of radial glial scaffolding and the lamination of the cortical plate. These maturational trajectories of MR signal in transient fetal compartments provide a normative reference to complement histological knowledge, facilitating future studies to establish how developmental disruptions in these regions contribute to pathophysiology.

Abstract The third trimester of human gestation is characterised by rapid increases in brain volume and cortical surface area. A growing catalogue of cells in the prenatal brain has revealed remarkable molecular diversity across cortical areas. 1,2 Despite this, little is known about how this translates into the patterns of differential cortical expansion observed in humans during the latter stages of gestation. Here we present a new resource, μBrain, to facilitate knowledge translation between molecular and anatomical descriptions of the prenatal developing brain. Built using generative artificial intelligence, μBrain is a three-dimensional cellular-resolution digital atlas combining publicly-available serial sections of the postmortem human brain at 21 weeks gestation 3 with bulk tissue microarray data, sampled across 29 cortical regions and 5 transient tissue zones. 4 Using μBrain, we evaluate the molecular signatures of preferentially-expanded cortical regions during human gestation, quantified in utero using magnetic resonance imaging (MRI). We find that differences in the rates of expansion across cortical areas during gestation respect anatomical and evolutionary boundaries between cortical types 5 and are founded upon extended periods of upper-layer cortical neuron migration that continue beyond mid-gestation. We identify a set of genes that are upregulated from mid-gestation and highly expressed in rapidly expanding neocortex, which are implicated in genetic disorders with cognitive sequelae. Our findings demonstrate a spatial coupling between areal differences in the timing of neurogenesis and rates of expansion across the neocortical sheet during the prenatal epoch. The μBrain atlas is available from: https://garedaba.github.io/micro-brain/ and provides a new tool to comprehensively map early brain development across domains, model systems and resolution scales.

We developed a computational pipeline (now provided as a resource) for measuring morphological similarity between cortical surface sulci to construct a sulcal phenotype network (SPN) from each magnetic resonance imaging (MRI) scan in an adult cohort (n = 34,725; 45-82 years). Networks estimated from pairwise similarities of 40 sulci on 5 morphological metrics comprised two clusters of sulci, represented also by the bimodal distribution of sulci on a linear-to-complex dimension. Linear sulci were more heritable and typically located in unimodal cortex, and complex sulci were less heritable and typically located in heteromodal cortex. Aligning these results with an independent fetal brain MRI cohort (n = 228; 21-36 gestational weeks), we found that linear sulci formed earlier, and the earliest and latest-forming sulci had the least between-adult variation. Using high-resolution maps of cortical gene expression, we found that linear sulcation is mechanistically underpinned by trans-sulcal gene expression gradients enriched for developmental processes.