Abstract Background & Aims 24-NorUrsodeoxycholic acid (NorUDCA) is novel therapy for immune-mediated liver diseases such as primary sclerosing cholangitis (PSC) where dysregulated T cells including CD8 + T cells cause liver immunopathology. We hypothesized that NorUDCA may directly modulate CD8 + T cell effector function thus contributing to its therapeutic efficacy independent of anti-cholestatic effects. Methods NorUDCA effects on CD8 + T cell function in vivo were investigated in a hepatic injury model system induced by excessive CD8 + T cell immune response upon non-cytolytic lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) infection. Mechanistic studies included molecular and biochemical approaches, flow cytometry and metabolic assays in mouse CD8 + T cells in vitro . Mass spectrometry (MS) was used to identify potential targets modulated by NorUDCA in CD8 + T cells. NorUDCA signaling effects observed in murine systems were validated in peripheral T cells from healthy volunteers and PSC patients. Results In vivo NorUDCA ameliorated hepatic injury and systemic inflammation upon LCMV infection. Mechanistically, NorUDCA demonstrated a strong immunomodulatory efficacy in CD8 + T cells affecting lymphoblastogenesis, mTORC1 signaling and glycolysis of CD8 + T cells. With MS, we identified that NorUDCA regulates CD8 + T cells via targeting mTORC1. NorUDCA’s impact on mTORC1 signaling was further confirmed in circulating human CD8 + T cells. Conclusions NorUDCA possesses a yet-unrecognized direct modulatory potency on CD8 + T cells and attenuates excessive CD8 + T cell hepatic immunopathology. These findings may be relevant for treatment of immune-mediated liver diseases such as PSC and beyond.

Abstract Host metabolic fitness is a critical determinant of infectious disease outcomes. In COVID-19, obesity and aging are major high-risk disease modifiers, although the underlying mechanism remains unknown. Here, we demonstrate that fatty acid binding protein 4 (FABP4), a critical regulator of metabolic dysfunction in these conditions, regulates SARS-CoV2 pathogenesis. Our study revealed that elevated FABP4 levels in COVID-19 patients strongly correlate with disease severity. In adipocytes and airway epithelial cells we found that loss of FABP4 function by genetic or pharmacological means impaired SARS-CoV2 replication and disrupted the formation of viral replication organelles. Furthermore, treatment of infected hamsters with FABP4 inhibitors alleviated lung damage and fibrosis and reduced lung viral titers. These results highlight a novel host factor critical for SARS-CoV2 infection and the therapeutic potential of FABP4-targeting agents in treating COVID-19 patients.

The marsupial Tasmanian devil (Sarcophilus harrisii) faces extinction due to transmissible devil facial tumor disease (DFTD). To unveil the molecular underpinnings of DFTD, we designed an approach that combines sensitivity to drugs with an integrated systems-biology characterization. Sensitivity to inhibitors of the ERBB family of receptor tyrosine kinases correlated with their overexpression, suggesting a causative link. Proteomic and DNA methylation analyses revealed tumor-specific signatures linked to oncogenic signaling hubs including evolutionary conserved STAT3. Indeed, ERBB inhibition blocked phosphorylation of STAT3 and arrested cancer cells. Pharmacological blockade of ERBB signaling prevented tumor growth in a xenograft model and resulted in recovery of MHC class I gene expression. This link between the hyperactive ERBB-STAT3 axis and MHC class I mediated tumor immunosurveillance provides mechanistic insights into horizontal transmissibility and led us to the proposition of a dual chemo-immunotherapeutic strategy to save Tasmanian devils from DFTD.

Infections induce complex host responses linked to antiviral defense, inflammation and tissue damage and repair. These processes are increasingly understood to involve systemic metabolic reprogramming. We hypothesized that the liver as a central metabolic hub may orchestrate many of these changes during infection. Thus, we investigated the systemic interplay between inflammation and metabolism in a mouse model of chronic viral infection and hepatitis. Here we show that virus-induced type I interferon (IFN-I) modulates wide-spread metabolic alterations of the liver in a hepatocyte-intrinsic Ifnar1-dependent way. Specifically, IFN-I repressed the transcription of numerous genes with metabolic function including Otc and Ass1, which encode enzymes of the urea cycle. This led to decreased arginine and increased ornithine concentrations in the circulation, resulting in suppressed virus-specific CD8 T cell responses and ameliorated liver pathology. These findings establish IFN-I-induced modulation of hepatic metabolism and the urea cycle as an endogenous mechanism of immunoregulation.