The MAGIC investigators report results of a large genome-wide association study meta-analysis to identify common variants influencing fasting glucose homeostasis. They further show that several of the newly discovered loci influencing glycemic traits are also associated with risk of type 2 diabetes. Levels of circulating glucose are tightly regulated. To identify new loci influencing glycemic traits, we performed meta-analyses of 21 genome-wide association studies informative for fasting glucose, fasting insulin and indices of beta-cell function (HOMA-B) and insulin resistance (HOMA-IR) in up to 46,186 nondiabetic participants. Follow-up of 25 loci in up to 76,558 additional subjects identified 16 loci associated with fasting glucose and HOMA-B and two loci associated with fasting insulin and HOMA-IR. These include nine loci newly associated with fasting glucose (in or near ADCY5, MADD, ADRA2A, CRY2, FADS1, GLIS3, SLC2A2, PROX1 and C2CD4B) and one influencing fasting insulin and HOMA-IR (near IGF1). We also demonstrated association of ADCY5, PROX1, GCK, GCKR and DGKB-TMEM195 with type 2 diabetes. Within these loci, likely biological candidate genes influence signal transduction, cell proliferation, development, glucose-sensing and circadian regulation. Our results demonstrate that genetic studies of glycemic traits can identify type 2 diabetes risk loci, as well as loci containing gene variants that are associated with a modest elevation in glucose levels but are not associated with overt diabetes.

The deleterious effects of ethanol on the developing human brain are poorly understood. Here it is reported that ethanol, acting by a dual mechanism [blockade of N-methyl-D-aspartate (NMDA) glutamate receptors and excessive activation of GABA(A) receptors], triggers widespread apoptotic neurodegeneration in the developing rat forebrain. Vulnerability coincides with the period of synaptogenesis, which in humans extends from the sixth month of gestation to several years after birth. During this period, transient ethanol exposure can delete millions of neurons from the developing brain. This can explain the reduced brain mass and neurobehavioral disturbances associated with human fetal alcohol syndrome.

Well-written and transparent case reports (1) reveal early signals of potential benefits, harms, and information on the use of resources; (2) provide information for clinical research and clinical practice guidelines, and (3) inform medical education. High-quality case reports are more likely when authors follow reporting guidelines. During 2011-2012, a group of clinicians, researchers, and journal editors developed recommendations for the accurate reporting of information in case reports that resulted in the CARE (CAse REport) Statement and Checklist. They were presented at the 2013 International Congress on Peer Review and Biomedical Publication, have been endorsed by multiple medical journals, and translated into nine languages.

The possible optimization of strength and ductility in nanocrystalline and ultrafine grained metals is assessed. Most nanocrystalline metals show little ductility while exhibiting enhanced strength. The possibility that these properties can be optimized is discussed for microstructures with appropriate grain size distributions, and the introduction of second phase particles.

A case report is a narrative that describes, for medical, scientific or educational purposes, a medical problem experienced by one or more patients. Case reports written without guidance from reporting standards are insufficiently rigorous to guide clinical practice or to inform clinical study design. Develop, disseminate and implement systematic reporting guidelines for case reports. We used a three-phase consensus process consisting of (1) premeeting literature review and interviews to generate items for the reporting guidelines, (2) a face-to-face consensus meeting to draft the reporting guidelines and (3) postmeeting feedback, review and pilot testing, followed by finalisation of the case report guidelines. This consensus process involved 27 participants and resulted in a 13-item checklist—a reporting guideline for case reports. The primary items of the checklist are title, key words, abstract, introduction, patient information, clinical findings, timeline, diagnostic assessment, therapeutic interventions, follow-up and outcomes, discussion, patient perspective and informed consent. We believe the implementation of the CARE (CAse REport) guidelines by medical journals will improve the completeness and transparency of published case reports and that the systematic aggregation of information from case reports will inform clinical study design, provide early signals of effectiveness and harms, and improve healthcare delivery.

We have prepared Cu powders with nanocrystalline grain sizes via ball milling at liquid nitrogen temperature. An in situ consolidation technique was used to produce fully dense nanocrystalline Cu samples centimeters in lateral dimensions and about one millimeter in thickness. We report a much improved combination of tensile strength and ductility, over the tensile properties of other nanocrystalline Cu materials documented in the literature. We also demonstrate the elevated strain rate sensitivity and strong temperature dependence of the flow stress and explain the results in terms of the thermally activated deformation mechanisms operative in the nanocrystalline grains. The nearly perfectly plastic behavior and shear localization observed are discussed and compared with the strain hardening behavior and deformation modes known for other nanocrystalline metals.

Context:Cushing's syndrome (CS) is a disorder associated with significant morbidity and mortality due to prolonged exposure to high cortisol concentrations.

Abstract Colletotrichum destructivum ( Cd ) is a phytopathogenic fungus causing significant economic losses on forage legume crops ( Medicago and Trifolium species) worldwide. To gain insights into the genetic basis of fungal virulence and host specificity, we sequenced the genome of an isolate from M. sativa using long-read (PacBio) technology. The resulting genome assembly has a total length of 51.7 Mb and comprises 10 core chromosomes and two accessory chromosomes, all of which were sequenced from telomere to telomere. A total of 15,631 gene models were predicted, including genes encoding potentially pathogenicity-related proteins such as candidate secreted effectors (484), secondary metabolism key enzymes (110) and carbohydrate-active enzymes (619). Synteny analysis revealed extensive structural rearrangements in the genome of Cd relative to the closely-related Brassicaceae pathogen, C. higginsianum . In addition, a 1.2 Mb species-specific region was detected within the largest core chromosome of Cd that has all the characteristics of fungal accessory chromosomes (transposon-rich, gene-poor, distinct codon usage), providing evidence for exchange between these two genomic compartments. This region was also unique in having undergone extensive intra-chromosomal segmental duplications. Our findings provide insights into the evolution of accessory regions and possible mechanisms for generating genetic diversity in this asexual fungal pathogen. Impact statement Colletotrichum is a large genus of fungal phytopathogens that cause major economic losses on a wide range of crop plants throughout the world. These pathogens vary widely in their host specificity and may have either broad or narrow host ranges. Here, we report the first complete genome of the alfalfa ( Medicago sativa ) pathogen, Colletotrichum destructivum , which will facilitate the genomic analysis of host adaptation and comparison with other members of the Destructivum species complex. We identified a species-specific 1.2 Mb region within chromosome 1 displaying all the hallmarks of fungal accessory chromosomes, which may have arisen through the integration of a mini-chromosome into a core chromosome and could be linked to the pathogenicity of this fungus. We show this region is also a focus for segmental duplications, which may contribute to generating genetic diversity for adaptive evolution. Finally, we report infection by this fungus of the model legume, Medicago truncatula , providing a novel pathosystem for studying fungal-plant interactions. Data summary All RNA-seq data were submitted to the NCBI GEO portal under the GEO accession GSE246592. C. destructivum genome assembly and annotation are available under the NCBI BioProject PRJNA1029933 with sequence accessions CP137305 - CP137317 . Supplementary data (genomic and annotation files, genome browser) are available from the INRAE BIOGER Bioinformatics platform ( https://bioinfo.bioger.inrae.fr/ ). Transposable Elements consensus sequences are also available from the French national data repository, research.data.gouv.fr with doi 10.57745/TOO1JS.

Hypothyroidism is commonly detected in patients with medulloblastoma (MB). A possible link between thyroid hormone (TH) signaling and MB pathogenicity has not been reported. Here, we find that TH plays a critical role in promoting tumor cell differentiation. Reduction in TH levels frees the TH receptor, TRα1, to bind to EZH2 and repress expression of NeuroD1, a transcription factor that drives tumor cell differentiation. Increased TH reverses EZH2-mediated repression of NeuroD1 by abrogating the binding of EZH2 and TRα1, thereby stimulating tumor cell differentiation and reducing MB growth. Importantly, TH-induced differentiation of tumor cells is not restricted by the molecular subgroup of MB. These findings establish an unprecedented association between TH signaling and MB pathogenicity, providing solid evidence for TH as a promising modality for MB treatment.