In mammals, the circadian pacemaker, which controls daily rhythms, is located in the suprachiasmatic nucleus (SCN). Circadian oscillations are generated in individual SCN neurons by a molecular regulatory network. Cells oscillate with periods ranging from 20 to 28 h, but at the tissue level, SCN neurons display significant synchrony, suggesting a robust intercellular coupling in which neurotransmitters are assumed to play a crucial role. We present a dynamical model for the coupling of a population of circadian oscillators in the SCN. The cellular oscillator, a three-variable model, describes the core negative feedback loop of the circadian clock. The coupling mechanism is incorporated through the global level of neurotransmitter concentration. Global coupling is efficient to synchronize a population of 10,000 cells. Synchronized cells can be entrained by a 24-h light-dark cycle. Simulations of the interaction between two populations representing two regions of the SCN show that the driven population can be phase-leading. Experimentally testable predictions are: 1), phases of individual cells are governed by their intrinsic periods; and 2), efficient synchronization is achieved when the average neurotransmitter concentration would dampen individual oscillators. However, due to the global neurotransmitter oscillation, cells are effectively synchronized.

We use a core molecular model capable of generating circadian rhythms to assess the robustness of circadian oscillations with respect to molecular noise. The model is based on the negative feedback exerted by a regulatory protein on the expression of its gene. Such a negative regulatory mechanism underlies circadian oscillations of the PER protein in Drosophila and of the FRQ protein in Neurospora . The model incorporates gene transcription into mRNA, translation of mRNA into protein, reversible phosphorylation leading to degradation of the regulatory protein, transport of the latter into the nucleus, and repression of gene expression by the nuclear form of the protein. To assess the effect of molecular noise, we perform stochastic simulations after decomposing the deterministic model into elementary reaction steps. The oscillations predicted by the stochastic simulations agree with those obtained with the deterministic version of the model. We show that robust circadian oscillations can occur already with a limited number of mRNA and protein molecules, in the range of tens and hundreds, respectively. Entrainment by light/dark cycles and cooperativity in repression enhance the robustness of circadian oscillations with respect to molecular noise.

Abstract Ecological memory refers to the influence of past events on the response of an ecosystem to exogenous or endogenous changes. Memory has been widely recognized as a key contributor to the dynamics of ecosystems and other complex systems, yet quantitative community models often ignore memory and its implications. Recent modeling studies have shown how interactions between community members can lead to the emergence of resilience and multistability under environmental perturbations. We demonstrate how memory can be introduced in such models using the framework of fractional calculus. We study how the outcomes of a well-characterized interaction model are affected by gradual increases in ecological memory under varying initial conditions, perturbations, and stochasticity. Our results highlight the implications of memory on several key aspects of community dynamics. In general, memory introduces inertia into the dynamics. This favors species coexistence under perturbation, enhances system resistance to state shifts, mitigates hysteresis, and can affect system resilience both ways depending on the time scale considered. Memory also promotes long transient dynamics, such as long-standing oscillations and delayed regime shifts, and contributes to the emergence and persistence of alternative stable states. Our study highlights the fundamental role of memory on ecological communities, and provides quantitative tools to introduce it in ecological models and analyse its impact under varying conditions. Author summary An ecosystem is said to exhibit ecological memory when its future states do not only depend on its current state but also on its initial state and trajectory. Memory may arise through various mechanisms as organisms adapt to their environment, modify it, and accumulate biotic and abiotic material. It may also emerge from phenotypic heterogeneity at the population level. Despite its commonness in nature, ecological memory and its potential influence on ecosystem dynamics have been so far overlooked in many applied contexts. Here, we use modeling to investigate how memory can influence the dynamics, composition, and stability landscape of ecological communities. We incorporate long-term memory effects into a multi-species model recently introduced to investigate alternative stable states in microbial communities. We assess the impact of memory on key aspects of model behavior and validate our findings using a model parameterized by empirical data from the human gut microbiota. Our approach for modeling memory and studying its implications has the potential to improve our understanding of microbial community dynamics and ultimately our ability to predict, manipulate, and experimentally design microbial ecosystems. It could also be applied more broadly in the study of systems composed of interacting components.

Abstract Prediabetes, a subclinical state of high glucose, carries a risk of transition to diabetes. One cause of prediabetes is insulin resistance, which impairs the ability of insulin to control blood glucose. However, many individuals with high insulin resistance retain normal glucose due to compensation by enhanced insulin secretion by beta cells. Individuals seem to differ in their maximum compensation level, termed beta cell carrying capacity, such that low carrying capacity is associated with a higher risk of prediabetes and diabetes. Carrying capacity has not been quantified using a mathematical model and cannot be estimated directly from measured glucose and insulin levels in patients, unlike insulin resistance and beta cell function which can be estimated using HOMA-IR and HOMA-B formula. Here we present a mathematical model of beta cell compensation and carrying capacity, and develop a new formula called HOMA-C to estimate it from glucose and insulin measurements. HOMA-C estimates the maximal potential beta cell function of an individual, rather than the current beta cell function. We test this approach using longitudinal cohorts of prediabetic people, finding 10-fold variation in carrying capacity. Low carrying capacity is associated with higher risk of transitioning to diabetes. We estimate the timescales of beta cell compensation and insulin resistance using large datasets, showing that, unlike previous mathematical models, the new model can explain the slow rise in glucose over decades. Our mathematical understanding of beta cell carrying capacity may help to assess the risk of prediabetes in each individual.

We present a comprehensive dynamical analysis of a chaotic chemical model referred to as the autocatalator, when subject to a periodic administration of one substrate. Our investigation encompasses the dynamical characterization of both unforced and forced systems utilizing isospikes and largest Lyapunov exponents-based parameter planes, bifurcation diagrams, and analysis of complex oscillations. Additionally, we present a phase diagram showing the effect of the period and amplitude of the forcing signal on the system's behavior. Furthermore, we show how the landscapes of parameter planes are altered in response to forcing application. This analysis contributes to a deeper understanding of the intricate dynamics induced by the periodic forcing of a chaotic system.

Abstract The circadian clock coordinates the physiological response of a biological system to day and night rhythms through complex loops of transcriptional/ translational regulation. It can respond to external stimuli and adjust generated circadian oscillations accordingly to keep an endogenous period close to 24 h. To date, the interaction between nutritional status and circadian rhythms in plants is poorly understood. Magnesium (Mg) is essential for numerous biological processes in plants and its homeostasis is crucial to maintain optimal development and growth. Magnesium deficiency in young Arabidopsis thaliana seedlings increased the circadian period of pCCA1:LUC oscillations and dampened its amplitude in constant light in a dose-dependent manner. Although circadian period increase by Mg deficiency was light dependent, it did not depend on active photosynthesis. Mathematical modelling of the Mg input to the circadian clock reproduced the experimental increase of the circadian period and suggested that Mg is likely to affect global transcription/translation levels rather than a single component of the circadian oscillator. The model prediction was supported by a synergistic interaction between Mg deficiency and cyclohexamide, an inhibitor of translation. These findings suggest that proper Mg supply is required to support proper timekeeping in plants. One sentence summary Magnesium maintains the circadian period in Arabidopsis seedlings and interferes with the circadian oscillator most likely through translational mechanisms.

The microRNA Let-7 controls the expression of proteins that belong to two distinct gene regulatory networks, namely a cyclin-dependent kinases (Cdks) network driving the cell cycle and a cell transformation network which can undergo an epigenetic switch between a non-transformed and a malignant transformed cell state. Using mathematical modeling and transcriptomic data analysis, we here investigate how Let-7 controls the cdk-dependent cell cycle network, and how it couples the latter with the transformation network. We also determine whether the two networks can be combined into a larger entity that impacts on cancer progression. Our analysis shows that the switch from a quiescent to a cycling state depends on the relative levels of Let-7 and several cell cycle activators. Numerical simulations further indicate that the Let-7-coupled cell cycle and transformation networks control each other, and our model identifies key players for this mutual control. Transcriptomic data analysis from the The Cancer Genome Atlas (TCGA) suggest that the two networks are activated in cancer, in particular in gastrointestinal cancers, and that the activation levels vary significantly among patients affected with a same cancer type. Our mathematical model, when applied to a heterogeneous cell population, suggests that heterogeneity among tumors results from stochastic switches between a non-transformed cell state with low proliferative capability and a transformed cell state with high proliferative property. The model further predicts that Let-7 may reduce tumor heterogeneity by decreasing the occurrence of stochastic switches towards a transformed, proliferative cell state. In conclusion, we identified the key components responsible for the qualitative dynamics of two GRNs interconnected by Let-7. The two GRNs are heterogeneously involved in several cancers, thereby stressing the need to consider the specific GRN characteristics of each patient to optimize therapeutic strategies.

Whereas the composition of the human gut microbiome is relatively well resolved, predictive understanding of its response to perturbations such as diet shifts is still lacking. Here, we followed a bottom-up strategy to explore human gut community dynamics. We established a synthetic community composed of three representative human gut isolates in well-controlled conditions in vitro. We then explored species interactions by performing all mono- and pair-wise fermentation experiments and quantified with a mechanistic community model how well tri-culture dynamics was predicted from mono-culture data. With the model as a reference, we demonstrated that species grown in co-culture behaved differently than in mono-culture and confirmed their altered behavior at the transcriptional level. In addition, we showed with replicate tri-cultures and in simulations that dominance in tri-culture sensitively depends on initial conditions. Our work has important implications for gut microbial community modeling as well as ecological interaction detection from batch cultures.

Mutualistic interactions are characterized by the positive influence that two species exert on each other. Such mutualism can lead to bistability. Depending on the initial population size species will either survive or go extinct. Various phenomenological models have been suggested to describe bistability in mutualistic systems. However, these models do not account for interaction mediators such as nutrients. In contrast, nutrient-explicit models do not provide an intuitive understanding of what causes bistability. Here, we reduce a theoretical nutrient-explicit model of two mutualistic cross-feeders in a chemostat, uncovering an explicit relation to a growth model with an Allee effect. We show that the dilution rate in the chemostat leads to bistability by turning a weak Allee effect into a strong Allee effect. This happens as long as there is more production than consumption of cross-fed nutrients. Thanks to the explicit relationship of the reduced model with the underlying experimental parameters, these results allow to predict the biological conditions that sustain or prevent the survival of mutualistic species.

Abstract Bacterial growth often alters the environment, which in turn can impact interspecies interactions among bacteria. Here, we used an in vitro batch system containing mucin beads to emulate the dynamic host environment and to study its impact on the interactions between two abundant and prevalent human gut bacteria, the primary fermenter Bacteroides thetaiotaomicron and the butyrate producer Roseburia intestinalis . By combining machine learning and flow cytometry, we found that the number of viable B. thetaiotaomicron cells decreases with glucose consumption due to acid production, while R. intestinalis survives post-glucose depletion by entering a slow growth mode. Both species attach to mucin beads, but only viable cell counts of B. thetaiotaomicron increase significantly. The number of viable co-culture cells varies significantly over time compared to those of monocultures. A combination of targeted metabolomics and RNA-seq showed that the slow growth mode of R. intestinalis represents a diauxic shift towards acetate and lactate consumption, whereas B. thetaiotaomicron survives glucose depletion and low pH by foraging on mucin sugars. In addition, most of the mucin monosaccharides we tested inhibited the growth of R. intestinalis but not B. thetaiotaomicron . We encoded these causal relationships in a kinetic model, which reproduced the observed dynamics. In summary, we explored how R. intestinalis and B. thetaiotaomicron respond to nutrient scarcity and how this affects their dynamics. We highlight the importance of understanding bacterial metabolic strategies to effectively modulate microbial dynamics in changing conditions.