The TOR (target of rapamycin) kinase limits longevity by poorly understood mechanisms. Rapamycin suppresses the mammalian TORC1 complex, which regulates translation, and extends lifespan in diverse species, including mice. We show that rapamycin selectively blunts the pro-inflammatory phenotype of senescent cells. Cellular senescence suppresses cancer by preventing cell proliferation. However, as senescent cells accumulate with age, the senescence-associated secretory phenotype (SASP) can disrupt tissues and contribute to age-related pathologies, including cancer. MTOR inhibition suppressed the secretion of inflammatory cytokines by senescent cells. Rapamycin reduced IL6 and other cytokine mRNA levels, but selectively suppressed translation of the membrane-bound cytokine IL1A. Reduced IL1A diminished NF-κB transcriptional activity, which controls much of the SASP; exogenous IL1A restored IL6 secretion to rapamycin-treated cells. Importantly, rapamycin suppressed the ability of senescent fibroblasts to stimulate prostate tumour growth in mice. Thus, rapamycin might ameliorate age-related pathologies, including late-life cancer, by suppressing senescence-associated inflammation. Campisi and colleagues show that the MTOR inhibitor rapamycin blocks the senescence-associated secretory phenotype (SASP) by inhibiting translation of IL1A, which prevents senescent fibroblasts from promoting tumour growth.

Rapamycin was administered in food to genetically heterogeneous mice from the age of 9 months and produced significant increases in life span, including maximum life span, at each of three test sites. Median survival was extended by an average of 10% in males and 18% in females. Rapamycin attenuated age-associated decline in spontaneous activity in males but not in females. Causes of death were similar in control and rapamycin-treated mice. Resveratrol (at 300 and 1200 ppm food) and simvastatin (12 and 120 ppm) did not have significant effects on survival in male or female mice. Further evaluation of rapamycin’s effects on mice is likely to help delineate the role of the mammalian target of rapamycin complexes in the regulation of aging rate and age-dependent diseases and may help to guide a search for drugs that retard some or all of the diseases of aging.

Background Topiramate, a sulphamate fructopyranose derivative, might antagonise alcohol's rewarding effects associated with abuse liability by inhibiting mesocorticolimbic dopamine release via the contemporaneous facilitation of -y-amino-butyric acid activity and inhibition of glutamate function. We aimed to see whether topiramate was more effective than placebo as a treatment for alcohol dependence. Methods We did a double-blind randomised controlled 12-week clinical trial comparing oral topiramate and placebo for treatment of 150 individuals with alcohol dependence. Of these 150 individuals, 75 were assigned to receive topiramate (escalating dose of 25-300 mg per day) and 75 had placebo as an adjunct to weekly standardised medication compliance management. Primary efficacy variables were: self-reported drinking (drinks per day, drinks per drinking day, percentage of heavy drinking days, percentage of days abstinent) and plasma γ-glutamyl transferase, an objective index of alcohol consumption. The secondary efficacy variable was self-reported craving. Findings At study end, participants on topiramate, compared with those on placebo, had 2-88 (95% CI -4·50 to -1·27) fewer drinks per day (p=0·0006), 3·10 (-4·88 to -1·31) fewer drinks per drinking day (p=0·0009), 27·6% fewer heavy drinking days (p=0·0003), 26·2% more days abstinent (p=0·0003), and a log plasma γ-glutamyl transferase ratio of 0·07 (-0·11 to -0·02) less (p=0·0046). Topiramate-induced differences in craving were also significantly greater than those of placebo, of similar magnitude to the self-reported drinking changes, and highly correlated with them. Interpretation Topiramate (up to 300 mg per day) is more efficacious than placebo as an adjunct to standardised medication compliance management in treatment of alcohol dependence.

Abstract Objective. To compare the levels of biogenic amines in the cerebrospinal fluid (CSF) of primary fibromyalgia syndrome (PFS) patients with those in the CSF of controls. Methods. Metabolites of serotonin, norepinephrine, and dopamine were identified in CSF, using high performance liquid chromatography with coulometric detection. Results. CSF levels of metabolites from all 3 neurotransmitters were lower in PFS patients than in controls. Conclusion. A low rate of turnover of several neurotransmitters supports the proposed hypothesis of a metabolic defect in PFS and suggests that the defect occurs at a neuroregulatory level.

Summary Rapamycin, an inhibitor of m TOR kinase, increased median lifespan of genetically heterogeneous mice by 23% (males) to 26% (females) when tested at a dose threefold higher than that used in our previous studies; maximal longevity was also increased in both sexes. Rapamycin increased lifespan more in females than in males at each dose evaluated, perhaps reflecting sexual dimorphism in blood levels of this drug. Some of the endocrine and metabolic changes seen in diet‐restricted mice are not seen in mice exposed to rapamycin, and the pattern of expression of hepatic genes involved in xenobiotic metabolism is also quite distinct in rapamycin‐treated and diet‐restricted mice, suggesting that these two interventions for extending mouse lifespan differ in many respects.

ContextEarly-onset alcoholism differs from late-onset alcoholism by its association with greater serotonergic abnormality and antisocial behaviors. Thus, individuals with early-onset alcoholism may be responsive to treatment with a selective serotonergic agent.ObjectiveTo test the hypothesis that drinking outcomes associated with early vs late-onset alcoholism are differentially improved by the selective 5-HT3 (serotonin) antagonist ondansetron.DesignDouble-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial.SettingsUniversity of Texas Health Science Center in Houston (April 1995-June 1998) and University of Texas Health Science Center in San Antonio (July 1998-December 1999).ParticipantsA total of 321 patients with diagnosed alcoholism (mean age, 40.6 years; 70.5% male; 78.6% white) were enrolled, 271 of whom proceeded to randomization.InterventionsAfter 1 lead-in week of single-blind placebo, patients were randomly assigned to receive 11 weeks of treatment with ondansetron, 1 µg/kg (n = 67), 4 µg/kg (n = 77), or 16 µg/kg (n = 71) twice per day; or identical placebo (n = 56). All patients also participated in weekly standardized group cognitive behavioral therapy.Main Outcome MeasuresSelf-reported alcohol consumption (drinks per day, drinks per drinking day, percentage of days abstinent, and total days abstinent per study week); and plasma carbohydrate deficient transferrin (CDT) level, an objective and sensitive marker of transient alcohol consumption.ResultsPatients with early-onset alcoholism who received ondansetron (1, 4, and 16 µg/kg twice per day) compared with those who were administered placebo, had fewer drinks per day (1.89, 1.56, and 1.87 vs 3.30; P = .03, P = .01, and P = .02, respectively) and drinks per drinking day (4.75, 4.28, and 5.18 vs 6.90; P = .03, P = .004, and P = .03, respectively). Ondansetron, 4 µg/kg twice per day, was superior to placebo in increasing percentage of days abstinent (70.10 vs 50.20; P = .02) and total days abstinent per study week (6.74 vs 5.92; P = .03). Among patients with early-onset alcoholism, there was a significant difference in the mean log CDT ratio between those who received ondansetron (1 and 4 µg/kg twice per day) compared with those who received the placebo (−0.17 and −0.19 vs 0.12; P = .03 and P = .01, respectively).ConclusionOur results suggest that ondansetron (particularly the 4 µg/kg twice per day dosage) is an effective treatment for patients with early-onset alcoholism, presumably by ameliorating an underlying serotonergic abnormality.

Summary Four agents — acarbose ( ACA ), 17‐α‐estradiol ( EST ), nordihydroguaiaretic acid ( NDGA ), and methylene blue ( MB ) — were evaluated for lifespan effects in genetically heterogeneous mice tested at three sites. Acarbose increased male median lifespan by 22% ( P < 0.0001), but increased female median lifespan by only 5% ( P = 0.01). This sexual dimorphism in ACA lifespan effect could not be explained by differences in effects on weight. Maximum lifespan (90th percentile) increased 11% ( P < 0.001) in males and 9% ( P = 0.001) in females. EST increased male median lifespan by 12% ( P = 0.002), but did not lead to a significant effect on maximum lifespan. The benefits of EST were much stronger at one test site than at the other two and were not explained by effects on body weight. EST did not alter female lifespan. NDGA increased male median lifespan by 8–10% at three different doses, with P ‐values ranging from 0.04 to 0.005. Females did not show a lifespan benefit from NDGA , even at a dose that produced blood levels similar to those in males, which did show a strong lifespan benefit. MB did not alter median lifespan of males or females, but did produce a small, statistically significant (6%, P = 0.004) increase in female maximum lifespan. These results provide new pharmacological models for exploring processes that regulate the timing of aging and late‐life diseases, and in particular for testing hypotheses about sexual dimorphism in aging and health.

Abstract Background The objective of this study was to determine if mechanistic target of rapamycin (mTOR) inhibition with or without AMP-activated protein kinase (AMPK) activation can protect against primary, age-related OA. Design Dunkin-Hartley guinea pigs develop mild primary OA pathology by 5-months of age that progresses to moderate OA by 8-months of age. At 5-months, guinea pigs sacrificed as young control (n=3) or were fed either a control diet (n=8), a diet enriched with the mTOR-inhibitor rapamycin (Rap, 14ppm, n=8), or Rap with the AMPK-activator metformin (Rap+Met, 1000ppm, n=8) for 12 weeks. Knee joints were evaluated by OARSI scoring, micro-computed tomography, and immunohistochemistry. Glenohumeral articular cartilage was collected for western blotting. Results Rap and Rap+Met treated guinea pigs displayed lower body weight than control. Rap and Rap+Met inhibited articular cartilage mTORC1 but not mTORC2 signaling. Rap+Met, but not Rap alone, stimulated AMPK. Despite lower body weight and articular cartilage mTORC1 inhibition, Rap and Rap+Met treated guinea pigs had greater OA severity in the medial tibial plateau due to articular cartilage structural damage and/or proteoglycan loss. Rap and Rap+Met increased plasma glucose compared to control. Plasma glucose concentration was positively correlated with proteoglycan loss, suggesting hyperglycemic stress may have contributed to worsened OA. Conclusions This is the first study to show that Rap induced increase in plasma glucose was associated with greater OA severity. Further, articular cartilage mTORC1 inhibition and bodyweight reduction by dietary Rap and Rap+Met did not protect against primary OA during the prevailing hyperglycemia.

Abstract Canagliflozin (Cana) is an inhibitor of the sodium glucose transporter 2 (SGLT2), and is thought to act by blocking renal reuptake and intestinal absorption of glucose. Cana is FDA-approved for treatment of diabetes, and affords protection from cardiovascular and kidney diseases. In the context of the mouse Interventions Testing Program, genetically heterogeneous mice were given chow containing 180 ppm Cana at 7 months of age until their death. Cana extended median survival of male mice by 14%, with p < 0.001 by log-rank test. Cana also increased by 9% the age for 90 th percentile survival (p < 0.001 by Wang/Allison test), with parallel effects seen at each of three test sites. Cana did not alter the distribution of inferred cause of death, nor of incidental pathology findings at end-of-life necropsies. No benefits were seen in female mice. The lifespan benefit of Cana is likely to reflect blunting of peak glucose levels, because similar longevity effects are seen in mice given acarbose, a diabetes drug that blocks glucose surges through a distinct mechanism, i.e. slowing breakdown of carbohydrate in the intestine. Interventions that control daily peak glucose levels deserve attention as possible preventive medicines to protect from a wide range of late-life neoplastic and degenerative diseases.

Abstract Musculoskeletal dysfunction is an age-related syndrome associated with impaired mitochondrial function and proteostasis. However, few interventions have tested targeting two drivers of musculoskeletal decline. Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) is a transcription factor that stimulates transcription of cytoprotective genes and improves mitochondrial function. We hypothesized daily treatment with a Nrf2 activator in Hartley guinea pigs, a model of age-related musculoskeletal dysfunction, attenuates the progression of skeletal muscle mitochondrial dysfunction and impaired proteostasis, preserving musculoskeletal function. We treated 2-month- and 5-month-old male and female Hartley guinea pigs for 3 and 10 months, respectively, with the phytochemical Nrf2 activator PB125 (Nrf2a). Longitudinal assessments of voluntary mobility were measured using Any-Maze™ open-field enclosure monitoring. Cumulative skeletal muscle protein synthesis rates were measured using deuterium oxide over the final 30 days of treatment. Mitochondrial oxygen consumption in permeabilized soleus muscles was measured using ex vivo high resolution respirometry. In both sexes, Nrf2a 1) increased electron transfer system capacity; 2) attenuated the disease/age-related decline in coupled and uncoupled mitochondrial respiration; and 3) attenuated declines in protein synthesis in the myofibrillar, mitochondrial, and cytosolic subfractions of the soleus. These improvements were not associated with statistically significant prolonged maintenance of voluntary mobility in guinea pigs. Collectively, these results demonstrate that treatment with an oral Nrf2 activator contributes to maintenance of skeletal muscle mitochondrial function and proteostasis in a pre-clinical model of musculoskeletal decline. Further investigation is necessary to determine if these improvements are also accompanied by slowed progression of other aspects of musculoskeletal decline.