Loss of muscle mass with aging is a major public health concern. Omega-3 (n-3) fatty acids stimulate protein anabolism in animals and might therefore be useful for the treatment of sarcopenia. However, the effect of omega-3 fatty acids on human protein metabolism is unknown.The objective of this study was to evaluate the effect of omega-3 fatty acid supplementation on the rate of muscle protein synthesis in older adults.Sixteen healthy, older adults were randomly assigned to receive either omega-3 fatty acids or corn oil for 8 wk. The rate of muscle protein synthesis and the phosphorylation of key elements of the anabolic signaling pathway were evaluated before and after supplementation during basal, postabsorptive conditions and during a hyperaminoacidemic-hyperinsulinemic clamp.Corn oil supplementation had no effect on the muscle protein synthesis rate and the extent of anabolic signaling element phosphorylation in muscle. Omega-3 fatty acid supplementation had no effect on the basal rate of muscle protein synthesis (mean ± SEM: 0.051 ± 0.005%/h compared with 0.053 ± 0.008%/h before and after supplementation, respectively; P = 0.80) but augmented the hyperaminoacidemia-hyperinsulinemia-induced increase in the rate of muscle protein synthesis (from 0.009 ± 0.005%/h above basal values to 0.031 ± 0.003%/h above basal values; P < 0.01), which was accompanied by greater increases in muscle mTOR(Ser2448) (P = 0.08) and p70s6k(Thr389) (P < 0.01) phosphorylation.Omega-3 fatty acids stimulate muscle protein synthesis in older adults and may be useful for the prevention and treatment of sarcopenia. This trial was registered at clinical trials.gov as NCT00794079.

BACKGROUND. An increase in intrahepatic triglyceride (IHTG) is the hallmark feature of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and is decreased by weight loss. Hepatic de novo lipogenesis (DNL) contributes to steatosis in individuals with NAFLD. The physiological factors that stimulate hepatic DNL and the effect of weight loss on hepatic DNL are not clear.

Background: Age-associated declines in muscle mass and function are major risk factors for an impaired ability to carry out activities of daily living, falls, prolonged recovery time after hospitalization, and mortality in older adults. New strategies that can slow the age-related loss of muscle mass and function are needed to help older adults maintain adequate performance status to reduce these risks and maintain independence. Objective: We evaluated the efficacy of fish oil–derived n−3 (ω-3) PUFA therapy to slow the age-associated loss of muscle mass and function. Design: Sixty healthy 60–85-y-old men and women were randomly assigned to receive n−3 PUFA (n = 40) or corn oil (n = 20) therapy for 6 mo. Thigh muscle volume, handgrip strength, one-repetition maximum (1-RM) lower- and upper-body strength, and average power during isokinetic leg exercises were evaluated before and after treatment. Results: Forty-four subjects completed the study [29 subjects (73%) in the n−3 PUFA group; 15 subjects (75%) in the control group]. Compared with the control group, 6 mo of n−3 PUFA therapy increased thigh muscle volume (3.6%; 95% CI: 0.2%, 7.0%), handgrip strength (2.3 kg; 95% CI: 0.8, 3.7 kg), and 1-RM muscle strength (4.0%; 95% CI: 0.8%, 7.3%) (all P < 0.05) and tended to increase average isokinetic power (5.6%; 95% CI: −0.6%, 11.7%; P = 0.075). Conclusion: Fish oil–derived n−3 PUFA therapy slows the normal decline in muscle mass and function in older adults and should be considered a therapeutic approach for preventing sarcopenia and maintaining physical independence in older adults. This study was registered at clinicaltrials.gov as NCT01308957.

Abstract Dysfunctional adipose tissue is believed to promote the development of hepatic steatosis and systemic insulin resistance, but many of the mechanisms involved are still unclear. Lipin 1 catalyzes the conversion of phosphatidic acid to diacylglycerol (DAG), the penultimate step of triglyceride synthesis, which is essential for lipid storage. Herein we found that adipose tissue LPIN1 expression is decreased in people with obesity compared to lean subjects and low LPIN1 expression correlated with multi-tissue insulin resistance and increased rates of hepatic de novo lipogenesis. Comprehensive metabolic and multi-omic phenotyping demonstrated that adipocyte-specific Lpin1-/- mice had a metabolically-unhealthy phenotype, including liver and skeletal muscle insulin resistance, hepatic steatosis, increased hepatic de novo lipogenesis, and transcriptomic signatures of nonalcoholic steatohepatitis that was exacerbated by high-fat diets. We conclude that adipocyte lipin 1-mediated lipid storage is vital for preserving adipose tissue and systemic metabolic health and its loss predisposes mice to nonalcoholic steatohepatitis.

ABSTRACT Matrix-remodeling associated 8 (MXRA8), also known as Dual immunoglobulin domain cell adhesion molecule (DICAM), is a type 1 transmembrane protein that reportedly binds the α V β 3 integrin 1 and regulates the differentiation of osteoclasts 2 and chondrocytes 3 , tumor growth 4 , T cell trafficking 5 , and angiogenesis 6 . MXRA8 is also an essential entry receptor for chikungunya virus and other related arthritogenic alphaviruses. 7-9 We compared MXRA8 expression in 51 tissues in the Human Protein Atlas and found it is most highly expressed in white adipose tissue (WAT), however the function of MXRA8 in WAT is unknown. Here, we found that MXRA8 expression in WAT is increased in people with obesity and that this response is also observed in a mouse model of high fat-diet (HFD)-induced obesity. Single-nucleus RNA sequencing and high-dimensional spectral flow cytometry analyses revealed that MXRA8 is expressed predominantly by adipocyte progenitor (AP) cells and mature adipocytes. MXRA8 mutant primary adipocytes from inguinal (i)WAT exhibited increased expression of Uncoupling protein 1 (UCP1), a thermogenic protein expressed by beige and brown adipocytes that limits obesity pathogenesis. 10-12 Indeed, MXRA8 mutant mice fed a HFD had preserved UCP1 + beige and brown adipocytes and were protected from HFD-induced obesity in a UCP1-dependent manner. Collectively, these findings indicate that MXRA8 promotes whitening of beige and brown adipose tissues to drive obesity pathogenesis and identify MXRA8 as a possible therapeutic target to treat obesity and associated metabolic diseases.

Oxytocin (OXT), a nine amino acid peptide produced in the hypothalamus and released by the posterior pituitary, has well-known actions in parturition, lactation, and social behavior 1 , and has become an intriguing therapeutic target for diseases like autism and schizophrenia 2 . Exogenous OXT has also been shown to promote weight loss, among other beneficial metabolic effects 1,3 , suggesting that its therapeutic potential may extend to diabetes and obesity 1,4 . It is unclear, however, whether endogenous OXT participates in metabolic homeostasis. Here we show that OXT is a critical regulator of adipose tissue lipolysis in both mice and humans. In addition, OXT serves to license the ability of β- adrenergic agonists to fully promote lipolysis. Most surprisingly, the relevant source of OXT in these metabolic actions is a previously unidentified subpopulation of tyrosine hydroxylase (TH)-positive sympathetic neurons. Our data reveal that OXT from the peripheral nervous system is an endogenous regulator of adipose and systemic metabolism.

SUMMARY Hepatic gluconeogenesis from amino acids contributes significantly to diabetic hyperglycemia, but the molecular mechanisms involved are incompletely understood. Alanine transaminases (ALT1 and ALT2) catalyze the interconversion of alanine and pyruvate, which is required for gluconeogenesis from alanine. We found that ALT2 was overexpressed in liver of diet-induced obese and db/db mice and that the expression of the gene encoding ALT2 ( GPT2 ) was downregulated following bariatric surgery in people with obesity. The increased hepatic expression of Gpt2 in db/db liver was mediated by activating transcription factor 4; an endoplasmic reticulum stress-activated transcription factor. Hepatocyte-specific knockout of Gpt2 attenuated incorporation of 13 C-alanine into newly synthesized glucose by hepatocytes. In vivo Gpt2 knockdown or knockout in liver had no effect on glucose concentrations in lean mice, but Gpt2 suppression alleviated hyperglycemia in db/db mice. These data suggest that ALT2 plays a significant role in hepatic gluconeogenesis from amino acids in diabetes.