Huntington's disease (HD) is an inherited neurodegenerative condition characterized by motor, cognitive, and behavioral impairments. Apathy, marked by reduced motivation and goal-directed behavior, is the most prevalent psychiatric symptom in HD, impacting both patients and caregivers. Traditionally linked to executive dysfunction within the dorsolateral prefrontal cortex (dlPFC)-dorsal striatum loop in HD, the role of limbic regions in the basal ganglia and their impact on reward processing deficits remains poorly understood. This study sought to dissociate the functional correlates that are altered in reward valuation and may underlie apathy in HD. We aimed to tease apart whether apathy is associated with insensitivity to processing rewards, hypersensitivity to losses, or both, leading to the observed lack of motivation in apathetic individuals. Thirty-nine HD gene-expansion carriers (HDGEC) and 26 non-apathetic control participants underwent functional magnetic resonance imaging during a gambling task. The goal was to identify disrupted reward-related regions in HDGEC and their association with apathetic symptoms. Whole-brain analysis of gains and losses separately showed a significant reduction in activity, when HD group was compered to controls, within the left ventral striatum (VS), including the nucleus accumbens. The effect observed in the VS remained when clinically apathetic HDGEC were compared with controls. Conversely, non-apathetic HDGEC did not show any significant differences from controls. Interestingly, these group differences appeared exclusively during the processing of the reward. Additionally, higher levels of apathy were associated with especially decreased activity related with the processing of gains in this region. Our findings highlight the vulnerability of the left VS in HD and its association with the altered processing of gains, particularly in apathetic individuals, while preserving the valuation of losses. This suggests that reward insensitivity associated with VS dysfunction may be an important component of apathy in HD. Understanding the underlying mechanisms of reward processing and apathy in HD may help elucidate the implications of limbic regions as opposed to frontal executive dysfunction in apathy.

Abstract Background Despite its impact on daily life, impulsivity in Huntington’s disease (HD) is understudied as a neuropsychiatric symptom. Our aim is to characterize temporal impulsivity in HD, evaluated through a Delay Discounting (DD) task, and to disentangle the underlying white matter correlates in HD. Methods Forty-seven HD individuals and thirty-six healthy controls conducted a DD task and complementary Sensitivity to Punishment and Sensitivity to Reward (SR) Questionnaire. Diffusion-tensor imaging was employed to characterize the structural connectivity of two limbic tracts: the uncinate fasciculus (UF) and the accumbofrontal tract (NAcc-OFC). Multiple linear regression analyses were applied to analyze the relationship between impulsive behavior and white-matter microstructural integrity. Results Altered structural connectivity in both the NAcc-OFC and UF in HD individuals was observed. Moreover, the variability in structural connectivity of these tracts was associated with the individual differences in temporal impulsivity. Specifically, increased structural connectivity in the right NAcc-OFC predicted increased temporal impulsivity, while reduced connectivity in the left UF was associated with higher temporal impulsivity scores. Limitations Other cognitive mechanisms and white matter tracts may play a role in temporal impulsivity. Conclusions This study provides evidence that individual differences observed in impulsivity may be explained by variability in limbic fronto-striatal tracts. We emphasize the importance of investigating the spectrum of impulsivity in HD, less prevalent than other psychiatric features, but impacting the quality of life of patients and their caregivers.