JP
Justin Perry
Author with expertise in Mechanisms of Apoptotic Cell Clearance and Immune Regulation
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
13
(85% Open Access)
Cited by:
1,336
h-index:
21
/
i10-index:
27
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Metabolites released from apoptotic cells act as tissue messengers

Christopher Medina et al.Mar 18, 2020
Caspase-dependent apoptosis accounts for approximately 90% of homeostatic cell turnover in the body1, and regulates inflammation, cell proliferation, and tissue regeneration2-4. How apoptotic cells mediate such diverse effects is not fully understood. Here we profiled the apoptotic metabolite secretome and determined its effects on the tissue neighbourhood. We show that apoptotic lymphocytes and macrophages release specific metabolites, while retaining their membrane integrity. A subset of these metabolites is also shared across different primary cells and cell lines after the induction of apoptosis by different stimuli. Mechanistically, the apoptotic metabolite secretome is not simply due to passive emptying of cellular contents and instead is a regulated process. Caspase-mediated opening of pannexin 1 channels at the plasma membrane facilitated the release of a select subset of metabolites. In addition, certain metabolic pathways continued to remain active during apoptosis, with the release of only select metabolites from a given pathway. Functionally, the apoptotic metabolite secretome induced specific gene programs in healthy neighbouring cells, including suppression of inflammation, cell proliferation, and wound healing. Furthermore, a cocktail of apoptotic metabolites reduced disease severity in mouse models of inflammatory arthritis and lung-graft rejection. These data advance the concept that apoptotic cells are not inert cells waiting for removal, but instead release metabolites as 'good-bye' signals to actively modulate outcomes in tissues.
0
Citation342
0
Save
0

Efferocytosis induces a novel SLC program to promote glucose uptake and lactate release

Sho Morioka et al.Nov 1, 2018
Development and routine tissue homeostasis require a high turnover of apoptotic cells. These cells are removed by professional and non-professional phagocytes via efferocytosis1. How a phagocyte maintains its homeostasis while coordinating corpse uptake, processing ingested materials and secreting anti-inflammatory mediators is incompletely understood1,2. Here, using RNA sequencing to characterize the transcriptional program of phagocytes actively engulfing apoptotic cells, we identify a genetic signature involving 33 members of the solute carrier (SLC) family of membrane transport proteins, in which expression is specifically modulated during efferocytosis, but not during antibody-mediated phagocytosis. We assessed the functional relevance of these SLCs in efferocytic phagocytes and observed a robust induction of an aerobic glycolysis program, initiated by SLC2A1-mediated glucose uptake, with concurrent suppression of the oxidative phosphorylation program. The different steps of phagocytosis2-that is, 'smell' ('find-me' signals or sensing factors released by apoptotic cells), 'taste' (phagocyte-apoptotic cell contact) and 'ingestion' (corpse internalization)-activated distinct and overlapping sets of genes, including several SLC genes, to promote glycolysis. SLC16A1 was upregulated after corpse uptake, increasing the release of lactate, a natural by-product of aerobic glycolysis3. Whereas glycolysis within phagocytes contributed to actin polymerization and the continued uptake of corpses, lactate released via SLC16A1 promoted the establishment of an anti-inflammatory tissue environment. Collectively, these data reveal a SLC program that is activated during efferocytosis, identify a previously unknown reliance on aerobic glycolysis during apoptotic cell uptake and show that glycolytic by-products of efferocytosis can influence surrounding cells.
0

Intrinsic Functional Connectivity of Amygdala-Based Networks in Adolescent Generalized Anxiety Disorder

Amy Roy et al.Feb 7, 2013
Objective Generalized anxiety disorder (GAD) typically begins during adolescence and can persist into adulthood. The pathophysiological mechanisms underlying this disorder remain unclear. Recent evidence from resting state functional magnetic resonance imaging (R-fMRI) studies in adults suggests disruptions in amygdala-based circuitry; the present study examines this issue in adolescents with GAD. Method Resting state fMRI scans were obtained from 15 adolescents with GAD and 20 adolescents without anxiety who were group matched on age, sex, scanner, and intelligence. Functional connectivity of the centromedial, basolateral, and superficial amygdala subdivisions was compared between groups. We also assessed the relationship between amygdala network dysfunction and anxiety severity. Results Adolescents with GAD exhibited disruptions in amygdala-based intrinsic functional connectivity networks that included regions in medial prefrontal cortex, insula, and cerebellum. Positive correlations between anxiety severity scores and amygdala functional connectivity with insula and superior temporal gyrus were also observed within the GAD group. There was some evidence of greater overlap (less differentiation of connectivity patterns) of the right basolateral and centromedial amygdala networks in the adolescents with, relative to those without, GAD. Conclusions These findings suggest that adolescents with GAD manifest alterations in amygdala circuits involved in emotion processing, similar to findings in adults. In addition, disruptions were observed in amygdala-based networks involved in fear processing and the coding of interoceptive states. Generalized anxiety disorder (GAD) typically begins during adolescence and can persist into adulthood. The pathophysiological mechanisms underlying this disorder remain unclear. Recent evidence from resting state functional magnetic resonance imaging (R-fMRI) studies in adults suggests disruptions in amygdala-based circuitry; the present study examines this issue in adolescents with GAD. Resting state fMRI scans were obtained from 15 adolescents with GAD and 20 adolescents without anxiety who were group matched on age, sex, scanner, and intelligence. Functional connectivity of the centromedial, basolateral, and superficial amygdala subdivisions was compared between groups. We also assessed the relationship between amygdala network dysfunction and anxiety severity. Adolescents with GAD exhibited disruptions in amygdala-based intrinsic functional connectivity networks that included regions in medial prefrontal cortex, insula, and cerebellum. Positive correlations between anxiety severity scores and amygdala functional connectivity with insula and superior temporal gyrus were also observed within the GAD group. There was some evidence of greater overlap (less differentiation of connectivity patterns) of the right basolateral and centromedial amygdala networks in the adolescents with, relative to those without, GAD. These findings suggest that adolescents with GAD manifest alterations in amygdala circuits involved in emotion processing, similar to findings in adults. In addition, disruptions were observed in amygdala-based networks involved in fear processing and the coding of interoceptive states.
1

WNK1 enforces macrophage lineage fidelity

Alissa Trzeciak et al.Apr 28, 2023
The appropriate development of macrophages, the body's professional phagocyte, is essential for organismal development, especially in mammals. This dependence is exemplified by the observation that loss-of-function mutations in colony stimulating factor 1 receptor (CSF1R) results in multiple tissue abnormalities owing to an absence of macrophages. Despite this importance, little is known about the molecular and cell biological regulation of macrophage development. Here, we report the surprising finding that the chloride-sensing kinase With-no-lysine 1 (WNK1) is required for development of tissue-resident macrophages (TRMs). Myeloid-specific deletion of Wnk1 resulted in a dramatic loss of TRMs, disrupted organ development, systemic neutrophilia, and mortality between 3 and 4 weeks of age. Strikingly, we found that myeloid progenitors or precursors lacking WNK1 not only failed to differentiate into macrophages, but instead differentiated into neutrophils. Mechanistically, the cognate CSF1R cytokine macrophage-colony stimulating factor (M-CSF) stimulates macropinocytosis by both mouse and human myeloid progenitors and precursor cells. Macropinocytosis, in turn, induces chloride flux and WNK1 phosphorylation. Importantly, blocking macropinocytosis, perturbing chloride flux during macropinocytosis, and inhibiting WNK1 chloride-sensing activity each skewed myeloid progenitor differentiation from macrophages into neutrophils. Thus, we have elucidated a role for WNK1 during macropinocytosis and discovered a novel function of macropinocytosis in myeloid progenitors and precursor cells to ensure macrophage lineage fidelity.Myeloid-specific WNK1 loss causes failed macrophage development and premature deathM-CSF-stimulated myeloid progenitors and precursors become neutrophils instead of macrophagesM-CSF induces macropinocytosis by myeloid progenitors, which depends on WNK1Macropinocytosis enforces macrophage lineage commitment.
0

Glycan cross-feeding drives mutualism between Fusobacterium and the vaginal microbiota

Kavita Agarwal et al.Nov 6, 2018
Dysbiosis of the vaginal microbiome is associated with vaginal colonization by potential pathogens including Fusobacterium nucleatum, a bacterium linked with intrauterine infection and preterm birth. However, mechanisms by which such pathogens gain a foothold in the dysbiotic vagina remain obscure. Here we demonstrate that sialidase activity, a biochemical marker of vaginal dysbiosis, promoted F. nucleatum foraging on mammalian sialoglycans, an otherwise inaccessible resource. In mice with sialidase-positive vaginal microbiomes, mutant F. nucleatum unable to consume sialic acids displayed impaired colonization. Furthermore, community- and co-culture experiments showed that F. nucleatum did not simply take advantage of sialidase-positive bacteria, but also 'gave back' to the community, supporting robust outgrowth of sialidase-producers, including Gardnerella vaginalis. These results illustrate that mutualistic relationships between vaginal bacteria support pathogen colonization and reinforce dysbiosis, adding complexity to the simplistic dogma that the mere absence of 'healthy' lactobacilli is what creates a permissive environment for pathogens during dysbiosis.
39

Novel adaptation supports enhanced macrophage efferocytosis in limited-oxygen environments

Yating Wang et al.Aug 5, 2022
Summary Apoptotic cell clearance (efferocytosis), a process essential for organismal homeostasis, is performed by phagocytes that inhabit a wide range of environments, including physiologic hypoxia. Here, we find macrophages, the predominant tissue-resident phagocyte, display enhanced efferocytosis under prolonged (chronic) physiological hypoxia, characterized by increased internalization and accelerated degradation of apoptotic cells. Analysis of mRNA and protein programs revealed that chronic physiological hypoxia induces two distinct but complimentary states in macrophages. The first, ‘primed’ state consists of concomitant induction of transcriptional and translational programs broadly associated with metabolism in apoptotic cell-naïve macrophages that persist during efferocytosis. The second, ‘poised’ state consists of transcription, but not translation, of phagocyte function programs in apoptotic cell-naïve macrophages that are subsequently translated during efferocytosis. Importantly, we discovered that both states are necessary for enhanced continual efferocytosis. Mechanistically, we find that one such ‘primed’ state consists of the efficient flux of glucose into a noncanonical pentose phosphate pathway (PPP) loop, whereby PPP-derived intermediates cycle back through the PPP to enhance production of NADPH. Furthermore, we found that PPP-derived NADPH directly supports enhanced continual efferocytosis under chronic physiological hypoxia via its role in phagolysosomal maturation and maintenance of cellular redox homeostasis. Thus, macrophages residing under chronic physiological hypoxia adopt states that both support cell fitness and ensure ability to perform essential homeostatic functions rapidly and safely. Highlights - Macrophages residing in chronic physiological hypoxia have enhanced apoptotic cell uptake and degradation - Chronic physiological hypoxia induces both primed and poised states in macrophages - Both primed and poised state programs directly support enhanced continual efferocytosis - A noncanonical PPP loop, a unique primed state, directly supports enhanced efferocytosis and maintains redox homeostasis
Load More