Background/Aims: Mesenchymal stem cells (MSCs) are multipotent progenitors that can differentiate into several lineages including bone. Successful bone formation requires osteogenesis and angiogenesis coupling of MSCs. Here, we investigate if simultaneous activation of BMP9 and Notch signaling yields effective osteogenesis-angiogenesis coupling in MSCs. Methods: Recently-characterized immortalized mouse adipose-derived progenitors (iMADs) were used as MSC source. Transgenes BMP9, NICD and dnNotch1 were expressed by adenoviral vectors. Gene expression was determined by qPCR and immunohistochem¡stry. Osteogenic activity was assessed by in vitro assays and in vivo ectopic bone formation model. Results: BMP9 upregulated expression of Notch receptors and ligands in iMADs. Constitutively-active form of Notch1 NICD1 enhanced BMP9-induced osteogenic differentiation both in vitro and in vivo, which was effectively inhibited by dominant-negative form of Notch1 dnNotch1. BMP9- and NICD1-transduced MSCs implanted with a biocompatible scaffold yielded highly mature bone with extensive vascularization. NICD1 enhanced BMP9-induced expression of key angiogenic regulators in iMADs and Vegfa in ectopic bone, which was blunted by dnNotch1. Conclusion: Notch signaling may play an important role in BMP9-induced osteogenesis and angiogenesis. It’s conceivable that simultaneous activation of the BMP9 and Notch pathways should efficiently couple osteogenesis and angiogenesis of MSCs for successful bone tissue engineering.

Advances in three-dimensional (3D) printing have increased feasibility towards the synthesis of living tissues. Known as 3D bioprinting, this technology involves the precise layering of cells, biologic scaffolds, and growth factors with the goal of creating bioidentical tissue for a variety of uses. Early successes have demonstrated distinct advantages over conventional tissue engineering strategies. Not surprisingly, there are current challenges to address before 3D bioprinting becomes clinically relevant. Here we provide an overview of 3D bioprinting technology and discuss key advances, clinical applications, and current limitations. While 3D bioprinting is a relatively novel tissue engineering strategy, it holds great potential to play a key role in personalized medicine.

The synthesis and characterization of novel biodegradable elastomers , exemplified by poly(1,8‐octanediol‐ co ‐citric acid), is reported. Biodegradation, mechanical, and biocompatibility data suggest very good potential for use as porous scaffolds in cardiovascular tissue engineering (see Figure). Material properties can be tailored by modulating the monomer ratio and post‐polymerization conditions.

Piezoelectric microsystems are of use in areas such as mechanical sensing, energy conversion and robotics. The systems typically have a planar structure, but transforming them into complex three-dimensional (3D) frameworks could enhance and extend their various modes of operation. Here, we report a controlled, nonlinear buckling process to convert lithographically defined two-dimensional patterns of electrodes and thin films of piezoelectric polymers into sophisticated 3D piezoelectric microsystems. To illustrate the engineering versatility of the approach, we create more than twenty different 3D geometries. With these structures, we then demonstrate applications in energy harvesting with tailored mechanical properties and root-mean-square voltages ranging from 2 mV to 790 mV, in multifunctional sensors for robotic prosthetic interfaces with improved responsivity (for example, anisotropic responses and sensitivity of 60 mV N−1 for normal force), and in bio-integrated devices with in vivo operational capabilities. The 3D geometries, especially those with ultralow stiffnesses or asymmetric layouts, yield unique mechanical attributes and levels of functionality that would be difficult or impossible to achieve with conventional two-dimensional designs. Nonlinear buckling processes can be used to transform thin films of piezoelectric polymers into sophisticated 3D piezoelectric microsystems with applications in energy harvesting, multifunctional sensing and bio-integrated devices.

Herein, we report the synthesis and evaluation of a novel family of biodegradable and elastomeric polyesters, poly(diol citrates). Poly(diol citrates) were synthesized by reacting citric acid with various diols to form a covalent cross-linked network via a polycondensation reaction without using exogenous catalysts. The tensile strength of poly(diol citrates) were as high as 11.15+/-2.62 MPa and Young's modulus ranged from 1.60+/-0.05 to 13.98+/-3.05 MPa under the synthesis conditions that were investigated. Elongation was as high as 502+/-16%. No permanent deformation was found during mechanical tests. The equilibrium water-in-air contact angles of measured poly(diol citrates) films ranged from 15 degrees to 53 degrees . The mechanical properties, degradation and surface characteristics of poly(diol citrates) could be controlled by choosing different diols as well as by controlling the cross-link density of the polyester network. Various types of poly(diol citrate) scaffolds were fabricated to demonstrate their processing potential. These scaffolds were soft and could recover from deformation. In vitro and in vivo evaluation using cell culture and subcutaneous implantation, respectively, confirmed cell and tissue compatibility. The introduction of poly(diol citrates) will expand the repertoire of currently available biodegradable polymeric elastomers and should help meet the requirements of tissue engineering applications.

Poly(glycerol-sebacate) (PGS) is an elastomeric biodegradable polyester that could potentially be used to engineer blood vessels in vivo. However, its blood-material interactions are unknown. The objectives of this study were to: (a) fabricate PGS-based biphasic tubular scaffolds and (b) assess the blood compatibility of PGS in vitro in order to get some insight into its potential use in vivo. PGS was incorporated into biphasic scaffolds by dip-coating glass rods with PGS pre-polymer. The thrombogenicity (platelet adhesion and aggregation) and inflammatory potential (IL-1β and TNFα expression) of PGS were evaluated using fresh human blood and a human monocyte cell line (THP-1). The activation of the clotting system was assessed via measurement of tissue factor expression on THP-1 cells, plasma recalcification times, and whole blood clotting times. Glass, tissue culture plastic (TCP), poly(l-lactide-co-glycolide) (PLGA), and expanded polytetrafluorethylene (ePTFE) were used as reference materials. Biphasic scaffolds with PGS as the blood-contacting surface were successfully fabricated. Relative to glass (100%), platelet attachment on ePTFE, PLGA and PGS was 61%, 100%, and 28%, respectively. PGS elicited a significantly lower release of IL-1β and TNFα from THP-1 cells than ePTFE and PLGA. Similarly, relative to all reference materials, tissue factor expression by THP-1 cells was decreased when exposed to PGS. Plasma recalcification and whole blood clotting profiles of PGS were comparable to or better than those of the reference polymers tested.

Chronic non-healing wounds remain a major clinical challenge that would benefit from the development of advanced, regenerative dressings that promote wound closure within a clinically relevant time frame. The use of copper ions has shown promise in wound healing applications possibly by promoting angiogenesis. However, reported treatments that use copper ions require multiple applications of copper salts or oxides to the wound bed, exposing the patient to potentially toxic levels of copper ions and resulting in variable outcomes. Herein we set out to assess whether copper metal organic framework nanoparticles (HKUST-1 NPs) embedded within an antioxidant thermoresponsive citrate-based hydrogel would decrease copper ion toxicity and accelerate wound healing in diabetic mice. HKUST-1 and poly-(polyethyleneglycol citrate-co-N-isopropylacrylamide) (PPCN) were synthesized and characterized. HKUST-1 NP stability in a protein solution with and without embedding them in PPCN hydrogel was determined. Copper ion release, cytotoxicity, apoptosis, and in vitro migration processes were measured. Wound closure rates and wound blood perfusion were assessed in vivo using the splinted excisional dermal wound diabetic mouse model. HKUST-1 NP disintegrated in protein solution while HKUST-1 NPs embedded in PPCN (H-HKUST-1) were protected from degradation and copper ions were slowly released. Cytotoxicity and apoptosis due to copper ion release were significantly reduced while dermal cell migration in vitro and wound closure rates in vivo were significantly enhanced. In vivo, H-HKUST-1 induced angiogenesis, collagen deposition, and re-epithelialization during wound healing in diabetic mice. These results suggest that a cooperatively stabilized, copper ion-releasing H-HKUST-1 hydrogel is a promising innovative dressing for the treatment of chronic wounds.

Clinical outcomes for total-pancreatectomy followed by intraportal islet autotransplantation (TP-IAT) to treat chronic pancreatitis (CP) are suboptimal due to pancreas inflammation, oxidative stress during islet isolation, and harsh engraftment conditions in the liver’s vasculature. We describe a thermoresponsive, antioxidant macromolecule poly(polyethylene glycol citrate- co - N -isopropylacrylamide) (PPCN) to protect islet redox status and function and to enable extrahepatic omentum islet engraftment. PPCN solution transitions from a liquid to a hydrogel at body temperature. Islets entrapped in PPCN and exposed to oxidative stress remain functional and support long-term euglycemia, in contrast to islets entrapped in a plasma-thrombin biologic scaffold. In the nonhuman primate (NHP) omentum, PPCN is well-tolerated and mostly resorbed without fibrosis at 3 months after implantation. In NHPs, autologous omentum islet transplantation using PPCN restores normoglycemia with minimal exogenous insulin requirements for >100 days. This preclinical study supports TP-IAT with PPCN in patients with CP and highlights antioxidant properties as a mechanism for islet function preservation.

Abstract Oral rapamycin administration rapamycin is plagued by poor bioavailability and wide biodistribution. Thus, this pleotropic mTOR inhibitor has a narrow therapeutic window, numerous side effects and provides inadequate transplantation protection. Parental formulation was not possible due to rapamycin’s hydrophobicity (log P 4.3). Here, we demonstrate that subcutaneous rapamycin delivery via poly(ethylene glycol)- b -poly(propylene sulfide)(PEG- b -PPS) polymersome (PS) nanocarriers modulates cellular biodistribution of rapamycin to change its immunosuppressive mechanism for enhanced efficacy while minimizing side effects. While oral rapamycin inhibits naïve T cell proliferation directly, subcutaneously administered rapamycin-loaded polymersomes (rPS) instead modulated Ly-6C low monocytes and tolerogenic semi-mature dendritic cells, with immunosuppression mediated by CD8+ Tregs and rare CD4+ CD8+ double-positive T cells. As PEG- b -PPS PS are uniquely non-inflammatory, background immunostimulation from the vehicle was avoided, allowing immunomodulation to be primarily attributed to rapamycin’s cellular biodistribution. Repurposing mTOR inhibition significantly improved maintenance of normoglycemia in a clinically relevant, MHC-mismatched, allogeneic, intraportal (liver) islet transplantation model. These results demonstrate the ability of engineered nanocarriers to repurpose drugs for alternate routes of administration by rationally controlling cellular biodistribution.