Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) levels decrease during aging and are involved in age-related metabolic decline. To date, the mechanism responsible for the age-related reduction in NAD has not been elucidated. Here we demonstrate that expression and activity of the NADase CD38 increase with aging and that CD38 is required for the age-related NAD decline and mitochondrial dysfunction via a pathway mediated at least in part by regulation of SIRT3 activity. We also identified CD38 as the main enzyme involved in the degradation of the NAD precursor nicotinamide mononucleotide (NMN) in vivo, indicating that CD38 has a key role in the modulation of NAD-replacement therapy for aging and metabolic diseases.

Metabolic syndrome is a growing health problem worldwide. It is therefore imperative to develop new strategies to treat this pathology. In the past years, the manipulation of NAD(+) metabolism has emerged as a plausible strategy to ameliorate metabolic syndrome. In particular, an increase in cellular NAD(+) levels has beneficial effects, likely because of the activation of sirtuins. Previously, we reported that CD38 is the primary NAD(+)ase in mammals. Moreover, CD38 knockout mice have higher NAD(+) levels and are protected against obesity and metabolic syndrome. Here, we show that CD38 regulates global protein acetylation through changes in NAD(+) levels and sirtuin activity. In addition, we characterize two CD38 inhibitors: quercetin and apigenin. We show that pharmacological inhibition of CD38 results in higher intracellular NAD(+) levels and that treatment of cell cultures with apigenin decreases global acetylation as well as the acetylation of p53 and RelA-p65. Finally, apigenin administration to obese mice increases NAD(+) levels, decreases global protein acetylation, and improves several aspects of glucose and lipid homeostasis. Our results show that CD38 is a novel pharmacological target to treat metabolic diseases via NAD(+)-dependent pathways.

Abstract Obesity poses significant challenges, necessitating comprehensive strategies for effective intervention. Bariatric Surgery (BS) has emerged as a crucial therapeutic approach, demonstrating success in weight loss and comorbidity improvement. This study aimed to evaluate the outcomes of BS in a cohort of 48 Uruguayan patients and investigate the interplay between BS and clinical and metabolic features, with a specific focus on FSTL1, an emerging biomarker associated with obesity and inflammation. We quantitatively analyzed BS outcomes and constructed linear models to identify variables impacting BS success. The study revealed the effectiveness of BS in improving metabolic and clinical parameters. Importantly, variables correlating with BS success were identified, with higher pre-surgical FSTL1 levels associated with an increased effect of BS on BMI reduction. FSTL1 levels were measured from patient plasma using an ELISA kit pre-surgery and six months after. This research, despite limitations of a small sample size and limited follow-up time, contributes valuable insights into understanding and predicting the success of BS, highlighting the potential role of FSTL1 as a useful biomarker in obesity.

Abstract FSTL1 is a secreted glycoprotein that is involved in several processes in health and disease, including development, cardiovascular disease, cancer, inflammation, and obesity. The signaling pathways used by FSTL1 to act on target tissues seem to activate different intracellular mediators specific to each tissue and several of the mechanisms of action remain to be determined at the molecular level, including intracellular mediators and receptors. We have previously unveiled a novel role for FSTL1 in ciliogenesis and provided evidence for an Fstl1/cilia axis in preadipocyte differentiation. This pathway is relevant to the pathogenesis of obesity and of a group of conditions called ciliopathies since they are caused by the dysfunction of the primary cilia. This work aimed to identify intracellular mediators of FSTL1 action on ciliogenesis and adipogenesis. We analyzed ERK phosphorylation levels as well as cilia length in the absence of FSTL1 and in the presence of the pERK inhibitor U0126. We also analyzed the differentiation and cilia dynamics of U0126-treated preadipocytes and tested the ERK-mediated signaling by BMP4 in the presence of added extracellular Fstl1. Here, we propose that MAP kinase ERK is a mediator of ciliogenesis downstream of FSTL1 and provide additional data that suggest that FSTL1 antagonizes BMP non-canonical signaling to modulate ciliogenesis and adipogenesis. In sum, our data reinforce the interest on the axis FSTL1/cilia in the modulation of adipogenesis and provide evidence to add ERK to this working model.

ABSTRACT CCDC28B (coiled-coil domain-containing protein 28B) was identified as a modifier in the ciliopathy Bardet-Biedl syndrome (BBS). Our previous work in cells and zebrafish showed that CCDC28B plays a role regulating cilia length in a mechanism that is not completely understood. Here we report the generation of a Ccdc28b mutant mouse using CRISPR/Cas9 ( Ccdc28b mut ). After confirming the depletion of Ccdc28b we performed a phenotypic characterization showing that Ccdc28b mut animals present a mild phenotype: i) do not present clear structural cilia affectation, although we did observe mild defects in cilia density and cilia length in some tissues, ii) reproduce normally, and iii) do not develop retinal degeneration or obesity, two hallmark features of reported BBS murine models. In contrast, Ccdc28b mut mice did show clear social interaction defects as well as stereotypical behaviors suggestive of autism spectrum disorder (ASD). This finding is indeed relevant regarding CCDC28B as a modifier of BBS since behavioral phenotypes have been documented in BBS. Importantly however, our data suggests a possible causal link between CCDC28B and ASD-like phenotypes that exceeds the context of BBS: filtering for rare deleterious variants, we found CCDC28B mutations in eight probands from the Simmons Simplex Collection cohort. Furthermore, a phenotypic analysis showed that CCDC28B mutation carriers present lower BMI and mild communication defects compared to a randomly selected sample of SSC probands. Thus, our results suggest that mutations in CCDC28B lead to mild autism-like features in mice and humans. Overall, this work reports a novel mouse model that will be key to continue evaluating genetic interactions in BBS, deciphering the contribution of CCDC28B to modulate the presentation of BBS phenotypes. In addition, our data underscores a novel link between CCDC28B and ASD-like phenotypes, providing a novel opportunity to further our understanding of the genetic, cellular, and molecular basis of ASD. AUTHOR SUMMARY Bardet-Biedl syndrome (BBS) is caused by mutations in any of 21 genes known to date. In some families, BBS can be inherited as an oligogenic trait whereby mutations in more than one BBS gene collaborate in the presentation of the syndrome. In addition, CCDC28B was identified as a modifier of BBS, associated with a more severe presentation of the syndrome. Different mechanisms, all relying on functional redundancy, have been proposed to explain this genetic interaction and the characterization of different BBS proteins supported this possibility as they were shown to play roles in the same cellular organelle, the primary cilium. Similarly, CCDC28B also participates in cilia biology regulating the length of the organelle: knockdown of CCDC28B in cells results in cilia shortening and depletion in zebrafish also results in early embryonic phenotypes characteristic of other cilia mutants. Here, we sought to generate a mouse Ccdc28b mutant to determine whether it would be sufficient to cause a ciliopathy phenotype, and to generate a reagent critical to further dissect its modifying role in the context of BBS. Overall, Ccdc28b mutant mice presented a mild phenotype, a finding fully compatible with a modifier rather than a causal BBS gene. In addition, we found that Ccdc28b mutants showed a clear autism-like behavior, and autism is indeed a feature of several BBS patients. Importantly, we identified multiple individuals with autism from the Simmos Simplex Collection to carry disruptive mutations in CCDC28B suggesting that this gene is causally associated with autism independently of BBS.