Dopamine prediction error responses are essential components of universal learning mechanisms. However, it is unknown whether individual dopamine neurons reflect the shape of reward distributions. Here, we used symmetrical distributions with differently weighted tails to investigate how the frequency of rewards and reward prediction errors influence dopamine signals. Rare rewards amplified dopamine responses, even when conventional prediction errors were identical, indicating a mechanism for learning the complexities of real-world incentives.

The common marmoset monkey (Callithrix jacchus) is a species of rising prominence in the neurosciences due to its small size, ease of handling, fast breeding, and its shared functional and structural brain characteristics with Old World primates. With increasing attention on modeling human brain diseases in marmosets, understanding how to deliver therapeutic or neurotropic agents to the marmoset brain noninvasively is of great preclinical importance. In other species, including humans, transcranial focused ultrasound (tFUS) aided by intravenously injected microbubbles has proven to be a transient, reliable, and safe method for disrupting the blood-brain barrier (BBB), allowing the focal passage of therapeutic agents that do not otherwise readily traverse the tight endothelial junctions of the BBB. The critical gap that we address here is to document parameters to disrupt the BBB reliably and safely in marmosets using tFUS. By integrating our marmoset brain atlases and the use of a marmoset-specific stereotactic targeting system, we conduct a series of systematic transcranial sonication experiments in nine marmosets. We demonstrate the effects of center frequency, acoustic pressure, burst period, and duration, establish a minimum microbubble dose, estimate microbubble clearance time, and estimate the duration that the BBB remains open to passage. Successful BBB disruption is reported in vivo with MRI-based contrast agents, as well as Evans blue staining assessed ex vivo. Histology (Hematoxylin and Eosin staining) and immunohistochemistry indicate that the BBB can be safely and reliably opened with the parameters derived from these experiments. The series of experiments presented here establish methods for safely, reproducibly, and focally perturbing the BBB using tFUS in the common marmoset monkey that can serve as a basis for noninvasive delivery of therapeutic or neurotropic agents.

SUMMARY The striatum is the interface between dopamine reward signals and cortico-basal ganglia circuits that mediate diverse behavioral functions. Medium spiny neurons (MSNs) constitute the vast majority of striatal neurons and are traditionally classified as direct- or indirect-pathway neurons. However, that traditional model does not explain the anatomical and functional diversity of MSNs. Here, we defined molecularly distinct MSN types in the primate striatum, including (1) dorsal striatum MSN types associated with striosome and matrix compartments, (2) ventral striatum types associated with the nucleus accumbens shell and olfactory tubercle, and (3) an MSN-like type restricted to μ-opioid receptor rich islands in the ventral striatum. These results lay the foundation for achieving cell type-specific transgenesis in the primate striatum and provide a blueprint for investigating circuit-specific processing.

Abstract Highlights: We present a compact MRI-compatible stereotaxic frame for large nonhuman primates. The design is 3D printable, inexpensive, and matches size of an adult human head. Enabled real-time, accurate, MRI-guided deep-brain viral vector injection. Facilitated multimodal alignment for deep-brain electrophysiology planning. All computer-aided-design files are modularized and publicly available and editable. Background High-precision neurosurgical targeting in nonhuman primates (NHPs) often requires presurgical anatomy mapping with noninvasive neuroimaging techniques (MRI, CT, PET), allowing for translation of individual anatomical coordinates to surgical stereotaxic apparatus. Given the varied tissue contrasts that these imaging techniques produce, precise alignment of imaging-based coordinates to surgical apparatus can be cumbersome. MRI-compatible stereotaxis with radiopaque fiducial markers offer a straight-forward and reliable solution, but existing commercial options do not fit in conformal head coils that maximize imaging quality. New method We developed a compact MRI-compatible stereotaxis suitable for a variety of NHP species ( Macaca mulatta , Macaca fascicularis , and Cebus apella ) that allows multimodal alignment through technique-specific fiducial markers. Comparison with existing methods With the express purpose of compatibility with clinically available MRI, CT, and PET systems, the frame is no larger than a human head, while allowing for imaging NHPs in the supinated position. This design requires no marker implantation, special software, or additional knowledge other than the operation of a common large animal stereotaxis. Results We demonstrated the applicability of this 3D-printable apparatus across a diverse set of experiments requiring presurgical planning: 1) We demonstrate the accuracy of the fiducial system through a within-MRI cannula insertion and subcortical injection of viral vectors. 2) We also demonstrated accuracy of multimodal (MRI and CT) alignment and coordinate transfer to guide a surgical robot electrode implantation for deep-brain electrophysiology. Conclusions The computer-aided design files and engineering drawings are publicly available, with the modular design allowing for low cost and manageable manufacturing.

Dopamine neurons drive learning by coding reward prediction errors (RPEs), which are formalized as subtractions of predicted values from reward values. Subtractions accommodate point estimate predictions of value, such as the average value. However, point estimate predictions fail to capture many features of choice and learning behaviors. For instance, reaction times and learning rates consistently reflect higher moments of probability distributions. Here, we demonstrate that dopamine RPE responses code probability distributions. We presented monkeys with rewards that were drawn from the tails of normal and uniform reward size distributions to generate rare and common RPEs, respectively. Behavioral choices and pupil diameter measurements indicated that monkeys learned faster and registered greater arousal from rare RPEs, compared to common RPEs of identical magnitudes. Dopamine neuron recordings indicated that rare rewards amplified RPE responses. These results demonstrate that dopamine responses reflect probability distributions and suggest a neural mechanism for the amplified learning and enhanced arousal associated with rare events.

Abstract The common marmoset monkey ( Callithrix jacchus ) is a species of rising prominence in the neurosciences due to their small size, ease of handling, fast breeding, and their shared functional and structural brain characteristics with Old World primates. With increasing attention on modeling human brain diseases in marmosets, understanding how to deliver therapeutic or neurotropic agents to the marmoset brain non-invasively is of great preclinical importance. In other species, including humans, transcranial focused ultrasound (tFUS) aided by intravenously injected microbubbles has proven to be a transient, reliable, and safe method for disrupting the blood-brain barrier (BBB), allowing for the focal passage of therapeutic agents that do not otherwise readily traverse the tight endothelial junctions of the BBB. The critical gap that we address here is to document parameters to disrupt the BBB reliably and safely in marmosets using tFUS. By integrating our marmoset brain atlases and the use of a marmoset-specific stereotactic targeting system, we conducted a series of systematic transcranial sonication experiments in nine marmosets. We demonstrate the effects of center frequency, acoustic pressure, burst period and duration, establish a minimum microbubble dose, estimate microbubble clearance time, and estimate the duration that the BBB remained open to passage. Successful BBB disruption was reported in vivo with MRI-based contrast agents, as well as Evans blue staining assessed ex vivo . Histology (Hematoxylin and Eosin staining) and immunohistochemistry indicated that the BBB can be safely and reliably opened with the parameters derived from these experiments.