Did evolution endow the human brain with a predisposition to represent and acquire knowledge about numbers? Although the parietal lobe has been suggested as a potential substrate for a domain-specific representation of quantities, it is also engaged in verbal, spatial, and attentional functions that may contribute to calculation. To clarify the organisation of number-related processes in the parietal lobe, we examine the three-dimensional intersection of fMRI activations during various numerical tasks, and also review the corresponding neuropsychological evidence. On this basis, we propose a tentative tripartite organisation. The horizontal segment of the intraparietal sulcus (HIPS) appears as a plausible candidate for domain specificity: It is systematically activated whenever numbers are manipulated, independently of number notation, and with increasing activation as the task puts greater emphasis on quantity processing. Depending on task demands, we speculate that this core quantity system, analogous to an internal "number line," can be supplemented by two other circuits. A left angular gyrus area, in connection with other left-hemispheric perisylvian areas, supports the manipulation of numbers in verbal form. Finally, a bilateral posterior superior parietal system supports attentional orientation on the mental number line, just like on any other spatial dimension.

Number, like color or movement, is a basic property of the environment. Recently, single neurons tuned to number have been observed in animals. We used both psychophysics and neuroimaging to examine whether a similar neural coding scheme is present in humans. When participants viewed sets of items with a variable number, the bilateral intraparietal sulci responded selectively to number change. Functionally, the shape of this response indicates that humans, like other animal species, encode approximate number on a compressed internal scale. Anatomically, the intraparietal site coding for number in humans is compatible with that observed in macaque monkeys. Our results therefore suggest an evolutionary basis for human elementary arithmetic.

Activation of the horizontal segment of the intraparietal sulcus (hIPS) has been observed in various number-processing tasks, whether numbers were conveyed by symbolic numerals (digits, number words) or by nonsymbolic displays (dot patterns). This suggests an abstract coding of numerical magnitude. Here, we critically tested this hypothesis using fMRI adaptation to demonstrate notation-independent coding of numerical quantity in the hIPS. Once subjects were adapted either to dot patterns or to Arabic digits, activation in the hIPS and in frontal regions recovered in a distance-dependent fashion whenever a new number was presented, irrespective of notation changes. This remained unchanged when analyzing the hIPS peaks from an independent localizer scan of mental calculation. These results suggest an abstract coding of approximate number common to dots, digits, and number words. They support the idea that symbols acquire meaning by linking neural populations coding symbol shapes to those holding nonsymbolic representations of quantities.

How are comparative judgments performed in the human brain? We scanned subjects with fMRI while they compared stimuli for size, luminance, or number. Regions involved in comparative judgments were identified using three criteria: task-related activation, presence of a distance effect, and interference of one dimension onto the other. We observed considerable overlap in the neural substrates of the three comparison tasks. Interestingly, the amount of overlap predicted the amount of cross-dimensional interference: in both behavior and fMRI, number interfered with size, and size with luminance, but number did not interfere with luminance. The results suggest that during comparative judgments, the relevant continuous quantities are represented in distributed and overlapping neural populations, with number and size engaging a common parietal spatial code, while size and luminance engage shared occipito-temporal perceptual representations.

The time to compare two numbers shows additive effects of number notation and of semantic distance, suggesting that the comparison task can be decomposed into distinct stages of identification and semantic processing. Using event-related fMRI and high-density ERPs, we isolated cerebral areas where activation was influenced by input notation (verbal or Arabic notation). The bilateral extrastriate cortices and a left precentral region were more activated during verbal than during Arabic stimulation, while the right fusiform gyrus and a set of bilateral inferoparietal and frontal regions were more activated during Arabic than during verbal stimulation. We also identified areas that were influenced solely by the semantic content of the stimuli (numerical distance between numbers to be compared) independent of the input notation. Activation tightly correlated with numerical distance was observed mainly in a group of parietal areas distributed bilaterally along the intraparietal sulci and in the precuneus, as well as in the left middle temporal gyrus and posterior cingulate. Our results support the assumption of a central semantic representation of numerical quantity that relies on a common parietal network shared among notations.

The aim of group fMRI studies is to relate contrasts of tasks or stimuli to regional brain activity increases. These studies typically involve 10 to 16 subjects. The average regional activity statistical significance is assessed using the subject to subject variability of the effect (random effects analyses). Because of the relatively small number of subjects included, the sensitivity and reliability of these analyses is questionable and hard to investigate. In this work, we use a very large number of subject (more than 80) to investigate this issue. We take advantage of this large cohort to study the statistical properties of the inter-subject activity and focus on the notion of reproducibility by bootstrapping. We asked simple but important methodological questions: Is there, from the point of view of reliability, an optimal statistical threshold for activity maps? How many subjects should be included in group studies? What method should be preferred for inference? Our results suggest that i) optimal thresholds can indeed be found, and are rather lower than usual corrected for multiple comparison thresholds, ii) 20 subjects or more should be included in functional neuroimaging studies in order to have sufficient reliability, iii) non-parametric significance assessment should be preferred to parametric methods, iv) cluster-level thresholding is more reliable than voxel-based thresholding, and v) mixed effects tests are much more reliable than random effects tests. Moreover, our study shows that inter-subject variability plays a prominent role in the relatively low sensitivity and reliability of group studies.

BackgroundRisk stratification and therapeutic decision-making for myelodysplastic syndromes (MDS) are based on the International Prognostic Scoring System–Revised (IPSS-R), which considers hematologic parameters and cytogenetic abnormalities. Somatic gene mutations are not yet used in the risk stratification of patients with MDS.MethodsTo develop a clinical-molecular prognostic model (IPSS-Molecular [IPSS-M]), pretreatment diagnostic or peridiagnostic samples from 2957 patients with MDS were profiled for mutations in 152 genes. Clinical and molecular variables were evaluated for associations with leukemia-free survival, leukemic transformation, and overall survival. Feature selection was applied to determine the set of independent IPSS-M prognostic variables. The relative weights of the selected variables were estimated using a robust Cox multivariable model adjusted for confounders. The IPSS-M was validated in an external cohort of 754 Japanese patients with MDS.ResultsWe mapped at least one oncogenic genomic alteration in 94% of patients with MDS. Multivariable analysis identified TP53multihit, FLT3 mutations, and MLLPTD as top genetic predictors of adverse outcomes. Conversely, SF3B1 mutations were associated with favorable outcomes, but this was modulated by patterns of comutation. Using hematologic parameters, cytogenetic abnormalities, and somatic mutations of 31 genes, the IPSS-M resulted in a unique risk score for individual patients. We further derived six IPSS-M risk categories with prognostic differences. Compared with the IPSS-R, the IPSS-M improved prognostic discrimination across all clinical end points and restratified 46% of patients. The IPSS-M was applicable in primary and secondary/therapy-related MDS. To simplify clinical use of the IPSS-M, we developed an open-access Web calculator that accounts for missing values.ConclusionsCombining genomic profiling with hematologic and cytogenetic parameters, the IPSS-M improves the risk stratification of patients with MDS and represents a valuable tool for clinical decision-making. (Funded by Celgene Corporation through the MDS Foundation, the Josie Robertson Investigators Program, the Edward P. Evans Foundation, the Projects of National Relevance of the Italian Ministry of University and Research, Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro, the Japan Agency for Medical Research and Development, Cancer Research UK, the Austrian Science Fund, the MEXT [Japanese Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology] Program for Promoting Research on the Supercomputer Fugaku, the Japan Society for the Promotion of Science, the Taiwan Department of Health, and Celgene Corporation through the MDS Foundation.)

Models of the "visual word form system" postulate that a left occipitotemporal region implements the automatic visual word recognition required for efficient reading. This theory was assessed in a patient in whom reading was explored with behavioral measures, fMRI, and intracranial local field potentials. Prior to surgery, when reading was normal, fMRI revealed a normal mosaic of ventral visual selectivity for words, faces, houses, and tools. Intracranial recordings demonstrated that the left occipitotemporal cortex responded with a short latency to conscious but also to subliminal words. Surgery removed a small portion of word-responsive occipitotemporal cortex overlapping with the word-specific fMRI activation. The patient developed a marked reading deficit, while recognition of other visual categories remained intact. Furthermore, in the post-surgery fMRI map of visual cortex, only word-specific activations disappeared. Altogether, these results provide direct evidence for the causal role of the left occipitotemporal cortex in the recognition of visual words.

Regions of human ventral extrastriate visual cortex develop specializations for natural categories (e.g., faces) and cultural artifacts (e.g., words). In adults, category-based specializations manifest as greater neural responses in visual regions of the brain (e.g., fusiform gyrus) to some categories over others. However, few studies have examined how these specializations originate in the brains of children. Moreover, it is as yet unknown whether the development of visual specializations hinges on “increases” in the response to the preferred categories, “decreases” in the responses to nonpreferred categories, or “both.” This question is relevant to a long-standing debate concerning whether neural development is driven by building up or pruning back representations. To explore these questions, we measured patterns of visual activity in 4-year-old children for 4 categories (faces, letters, numbers, and shoes) using functional magnetic resonance imaging. We report 2 key findings regarding the development of visual categories in the brain: 1) the categories “faces” and “symbols” doubly dissociate in the fusiform gyrus before children can read and 2) the development of category-specific responses in young children depends on cortical responses to nonpreferred categories that decrease as preferred category knowledge is acquired.