Pulmonary hypertension is associated with diverse cardiac, pulmonary, and systemic diseases in neonates, infants, and older children and contributes to significant morbidity and mortality. However, current approaches to caring for pediatric patients with pulmonary hypertension have been limited by the lack of consensus guidelines from experts in the field. In a joint effort from the American Heart Association and American Thoracic Society, a panel of experienced clinicians and clinician-scientists was assembled to review the current literature and to make recommendations on the diagnosis, evaluation, and treatment of pediatric pulmonary hypertension. This publication presents the results of extensive literature reviews, discussions, and formal scoring of recommendations for the care of children with pulmonary hypertension.

BACKGROUND: Right ventricular-arterial coupling (RVAC) describes the relationship between right ventricular contractility and pulmonary vascular afterload. Noninvasive surrogates for RVAC using echocardiographic estimates of right ventricular function, such as tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE), have been shown to correlate with invasively measured RVAC and predict clinical outcomes in pediatric pulmonary arterial hypertension. However, given the limitations of TAPSE at accurately estimating right ventricular function in children, we hypothesized that a multivariable estimate of RVAC using right ventricular free-wall longitudinal strain (RVFW-LS) may perform better than those utilizing TAPSE at predicting clinical outcomes. METHODS: In all, 108 children from 2 institutions with pulmonary arterial hypertension underwent hemodynamic catheterization with simultaneous echocardiography. In a retrospective analysis, hybrid (echo and invasive) RVAC metrics included TAPSE/pulmonary vascular resistance (PVRi) and RVFW-LS/PVRi. Noninvasive echocardiographic metrics were TAPSE/echo-derived pulmonary artery systolic pressure (PASP) and RVFW-LS/PASP. RESULTS: RVFW-LS correlated with PVRi (r=0.315, P =0.01), though TAPSE did not (r=0.058, P =0.64). PVRi, PASP, and RVAC metrics declined in patients with worse World Health Organization Functional Class (n=108), while TAPSE and RVFW-LS did not. PVRi, PASP, RVFW-LS/PVRi, TAPSE/PVRi, and RVFW-LS/PASP predicted the outcome variable of transplant or death (area under the curve, 0.771 [ P <0.001], 0.729 [ P =0.004], 0.748 [ P =0.002], 0.732 [ P =0.009], and 0.714 [ P =0.01], respectively), while TAPSE/PASP, RVFW-LS, and TAPSE did not (area under the curve, 0.671, 0.603, and 0.525, respectively). In patients without a history of repaired congenital heart disease (n=88), only RVFW-LS/PASP, PVRi, PASP, and RVFW-LS/PVRi predicted outcomes (area under the curve, 0.738 [ P =0.002], 0.729 [ P =0.01], 0.729 [ P =0.01], and 0.729 [ P =0.015], respectively). CONCLUSIONS: In the pediatric population, baseline PVRi and echo-estimated PASP were strongly associated with adverse clinical outcomes, but TAPSE and RVFW-LS were not. Estimates of RVAC utilizing RVFW-LS were superior to those utilizing TAPSE—however, only marginally additive to PASP and PVRi at predicting the adverse clinical outcome in patients without a history of repaired congenital heart disease.

Right ventricular (RV) hemodynamic performance determines the prognosis of patients with RV pressure overload. Using ultrafast ultrasound, natural wave velocity (NWV) induced by cardiac valve closure was proposed as a new surrogate to quantify myocardial stiffness.

RhoA and its effectors, the transcriptional coactivators Myocardin-Related Transcription Factor (MRTF) and Serum Response Factor (SRF), control epithelial phenotype and are indispensable for profibrotic epithelial reprogramming during fibrogenesis. Context-dependent control of RhoA and fibrosis-associated changes in its regulators, however, remain incompletely characterized. We previously identified the guanine nucleotide exchange factor GEF-H1 as a central mediator of RhoA activation in renal tubular cells exposed to inflammatory or fibrotic stimuli. Here we found that GEF-H1 expression and phosphorylation were strongly elevated in two animal models of fibrosis. In the Unilateral Ureteral Obstruction mouse kidney fibrosis model, GEF-H1 was upregulated predominantly in the tubular compartment. GEF-H1 was also elevated and phosphorylated in a rat pulmonary artery banding model of right ventricular fibrosis. Prolonged stimulation of LLC-PK 1 tubular cells with tumor necrosis factor-α or transforming growth factor β1 increased GEF-H1 expression and activated a luciferase-coupled GEF-H1 promoter. Knockdown and overexpression studies revealed that these effects were mediated by RhoA, cytoskeleton remodeling and MRTF, indicative of a positive feed-back cycle. Indeed, silencing endogenous GEF-H1 attenuated activation of the GEF-H1 promoter. Importantly, inhibition of MRTF using CCG-1423 prevented GEF-H1 upregulation in both animal models. MRTF-dependent increase in GEF-H1 was prevented by inhibition of the transcription factor Sp1, and mutating putative Sp1 binding sites in the GEF-H1 promoter eliminated its MRTF-dependent activation. Since the GEF-H1/RhoA axis is key for fibrogenesis, this novel MRTF/Sp1-dependent regulation of GEF-H1 abundance represents a potential target for reducing renal and cardiac fibrosis.

Background: Children with critical congenital heart disease (CHD) often require complex open-heart surgery with long aortic cross-clamp times (XC). Despite refinement in cardioplegia, ventricular dysfunction due to inadequate myocardial protection remains a major clinical challenge. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) has proven cardioprotective properties. This study characterizes the mechanisms of injury of long XC and investigates cardioprotective properties of GLP-1(28-36), a naturally occurring fragment of GLP-1. Method&Results: A pediatric surgical model of cardiopulmonary bypass and long XC was developed in 4-5 wk-old Yorkshire pigs. Pigs were subjected to 90-min XC (modelling common CHD repair, e.g. Tetralogy of Fallot) or 180-min XC (modelling complex CHD repair, e.g. corrected transposition). After 90-min XC [n=8], analysis of cardiac function at baseline vs. 2-h post-bypass revealed reduced ejection fraction (55±6% vs. 28±4%; P<0.001) and global longitudinal strain (-11.5±1.5% vs. -6.8±1.2%; P<0.001). Levels of arterial lactate (0.6±0.1 vs. 3.9±0.8 mmol/L; P<0.001), myeloperoxidase (MPO: 39±4 vs. 124±28 ng/mL; P<0.001) and cardiac Troponin-I (cTnI: 0.01±0.01 vs. 4.8±0.6 ng/mL; P<0.001) indicate metabolic- and oxidative-stress and cardiomyocyte injury. Markedly reduced survival after 180- vs. 90-min XC (37.5% vs. 100% survival; n=8/group, P<0.05) was accompanied by more profound cardiac dysfunction, metabolic- and oxidative-stress, and cardiomyocyte injury in pigs surviving 180-min XC. Untargeted plasma metabolomics reveal XC time-dependent signatures ( Figure 1 ). Adding GLP-1(28-36) vs. control SCRAM(28-36) [30nM; n=8/group] to cardioplegia during 90-min XC caused longer time to first heart beat following XC (165±21 vs. 59±7 sec; P<0.001), with markedly reduced oxidative stress (MPO: 74±19 vs. 131±30 ng/mL; P<0.01) and cardiomyocyte injury (cTnI: 1.9±0.4 vs. 5.1±0.7 ng/mL; P<0.001). Conclusions: In a new model of long XC designed to simulate pediatric surgical repair of common and complex CHD, we demonstrate time-dependent cardiac dysfunction correlating with metabolic- and oxidative-stress and cardiomyocyte injury. Treatment with GLP-1(28-36) reduced injury and may mediate this by inducing hibernation.

Abstract Rationale Coupling between right ventricular function and the pulmonary vasculature determines outcomes in pulmonary arterial hypertension. The mechanics of the main pulmonary artery is an important but understudied determinant of right ventricular-pulmonary artery coupling. Objectives To investigate the histology and mechanics of the pulmonary artery in relationship to right ventricular remodeling, mechanics, hemodynamics and coupling in experimental pulmonary arterial hypertension. Methods In a sugen+hypoxia rat model of pulmonary arterial hypertension, right ventricular hemodynamics were assessed by conductance catheters. Active tension-strain curves were generated using echocardiography. Main pulmonary artery and right ventricle free-wall were harvested to determine their macro- and micro-structure, composition, and mechanical properties. Comprehensive multivariate analyses elucidated relationships between pulmonary artery and right ventricle mechanics, structure and coupling. Measurements and Main Results Pulmonary hypertensive main pulmonary arteries developed fibrosis relative to healthy controls, as did right ventricles, which also hypertrophied, with re-orientation of muscle fibres toward a tri-layer architecture reminiscent of normal left ventricular architecture. Increased glycosaminoglycan deposition and increased collagen-to-elastin ratio in the pulmonary artery; and increased collagen, as well as hypertrophy and reorganization of myofibers in the right ventricle, led to increased stiffness. This increase in stiffness was more pronounced in the longitudinal direction in the high- and low-strain regime for the pulmonary artery and right ventricle, respectively, causing increased mechanical anisotropy. Main pulmonary artery stiffening correlated significantly with right ventricular tissue mechanical remodelling and reduced systolic performance, cardiac output and right ventricle-pulmonary artery coupling. Conclusions Compositional, structural, and mechanical changes in the main pulmonary artery correlate with adverse right ventricular remodeling, mechanics, function and coupling in pulmonary arterial hypertension. Therefore, increasing mechanical compliance of the large pulmonary arteries may be an important and novel therapeutic strategy for mitigating right ventricular failure.