Abstract Objective The process of manually marking up epileptic spikes for simultaneous electroencephalogram (EEG) and resting state functional MRI (rsfMRI) analysis in epilepsy studies is a tedious and subjective task for a human expert. The aim of this study was to evaluate whether automatic EEG spike detection can facilitate EEG-rsfMRI analysis, and to assess its potential as a clinical tool in epilepsy. Methods We implemented a fast algorithm for detection of uniform interictal epileptiform discharges (IEDs) in one-hour scalp EEG recordings of 19 refractory focal epilepsy datasets (from 16 patients) who underwent a simultaneous EEG-rsfMRI recording. Our method was based on matched filtering of an IED template (derived from human markup) used to automatically detect other ‘similar’ EEG events. We comprehensively compared simultaneous EEG-rsfMRI results between automatic IED detection and standard analysis with human EEG markup only. Results In contrast to human markup, automatic IED detection takes a much shorter time to detect IEDs and export an output text file containing spike timings. In 13/19 focal epilepsy cases, statistical EEG-rsfMRI maps based on automatic spike detection method were comparable with human markup, and in 6/19 focal epilepsy cases it revealed additional brain regions not seen with human EEG markup. Additional events detected by our automated method independently revealed similar patterns of activation to a human markup. Overall, automatic IED detection provides greater statistical power in EEG-rsfMRI analysis compared to human markup in a short timeframe. Conclusions Automatic spike detection is a simple and fast method that can reproduce comparable and, in some cases, even superior results compared to the common practice of manual EEG markup in EEG-rsfMRI analysis of epilepsy. Significance Our study shows that IED detection algorithms can be effectively used in epilepsy clinical settings. This work further helps in translating EEG-rsfMRI research into a fast, reliable and easy-to-use clinical tool for epileptologists. Our IED detection approach will be publicly available as a MATLAB package at: https://github.com/omidvarnia/Automatic_focal_spike_detection . Highlights Automatic spike detection increases the number of detected uniform epileptic interictal discharges and enhances statistical power of EEG-rsfMRI inter-subject variability maps, Automatic spike detection can identify additional activated brain regions with presumed epileptogenic focus not seen in standard analysis based on human markup, Automatic spike detection can shorten the IED identification process.

Abstract It has been hypothesized that resting state networks (RSNs) likely display unique temporal complexity fingerprints, quantified by their multi-scale entropy patterns [1]. This is a hypothesis with a potential capacity for developing digital biomarkers of normal brain function, as well as pathological brain dysfunction. Nevertheless, a limitation of [1] was that resting state functional magnetic resonance imaging (rsfMRI) data from only 20 healthy individuals was used for the analysis. To validate this hypothesis in a larger cohort, we used rsfMRI datasets of 1000 healthy young adults from the Human Connectome Project (HCP), aged 22-35, each with four 14.4-minute rsfMRI recordings and parcellated into 379 brain regions. We quantified multi-scale entropy of rsfMRI time series averaged at different cortical and sub-cortical regions. We performed effect-size analysis on the data in 8 RSNs. Given that the morphology of multi-scale entropy is affected by the choice of its tolerance parameter ( r ) and embedding dimension ( m ), we repeated the analyses at multiple values of r and m including the values used in [1]. Our results reinforced high temporal complexity in the default mode and frontoparietal networks. Lowest temporal complexity was observed in the sub-cortical areas and limbic system. We investigated the effect of temporal resolution (determined by the repetition time T R ) after downsampling of rsfMRI time series at two rates. At a low temporal resolution, we observed increased entropy and variance across datasets. Test-retest analysis showed that findings were likely reproducible across individuals over four rsfMRI runs, especially when the tolerance parameter r is equal to 0.5. A strong relationship was observed between temporal complexity of RSNs and fluid intelligence (people’s capacity to reason and think flexibly) through step-wise regression analysis suggesting that complex dynamics of the human brain is an important attribute of high-level brain function. Finally, the results confirmed that the relationship between functional brain connectivity strengths and rsfMRI temporal complexity changes over time scales, likely due to the regulation of neural synchrony at local and global network levels.

Mild traumatic brain injury (mTBI), often called concussion, is a prevalent condition that can have significant implications for people's health, functioning and well-being. Current clinical practice relies on self-reported symptoms to guide decision-making regarding return to sport, employment, and education. Unfortunately, reliance on subjective evaluations may fail to accurately reflect the resolution of neuropathology, exposing individuals with mTBI to an increased risk of further head trauma. No objective technique currently exists to assess the microstructural alterations to brain tissue which characterise mTBI. MRI-based T2 relaxation is a quantitative imaging technique that is susceptible to detecting fluid properties in the brain and is hypothesised to indicate neuroinflammation. This study aimed to investigate the potential of individual-level T2 relaxometry to evaluate cellular damage from mTBI. 20 male participants with acute sports-related mTBI (within 14 days post-injury) and 44 healthy controls were recruited for this study. Each mTBI participant's voxel-wise T2 relaxometry map was analysed against healthy control averages using a voxel-wise z-test with false discovery rate correction. Five participants were re-scanned after clinical recovery and results were compared to their acute T2 relaxometry maps to assess reduction in potential neuroinflammation. T2 relaxation times were significantly increased in 19/20 (95 %) mTBI participants compared to healthy controls, in regions including the hippocampus, frontal cortex, parietal cortex, insula, cingulate cortex and cerebellum. Results suggest the presence of increased cerebral fluid in individuals with mTBI. Longitudinal results indicated a reduction in T2 relaxation for all five participants, indicating a possible resolution over time. This research highlights the potential of individual-level T2 relaxometry MRI as a non-invasive method for assessing subtle brain pathology in mTBI. Identifying and monitoring changes in the fluid content in the brain could aid in predicting recovery and developing individualised treatment plans for individuals with mTBI. Future research should validate this measure with other markers of inflammation (e.g. from blood biomarkers) to test whether T2-relaxometry is related to subtle brain inflammation in mTBI. In addition, future research should utilise larger control groups to establish normative ranges and compute robust z-score analyses.

Large-scale brain dynamics measures repeating spatiotemporal connectivity patterns that reflect a range of putative different brain states that underlie the dynamic repertoire of brain functions. The role of transition between brain networks is poorly understood and whether switching between these states is important for behavior has been little studied. Our aim here is to model switching between functional brain networks using multilayer network methods and test for associations between model parameters and behavioral measures. We calculated time-resolved functional MRI (fMRI) connectivity from one-hour long data recordings in 1003 healthy human adults from the Human Connectome Project. The time-resolved fMRI connectivity data was used to generate a spatiotemporal multilayer modularity model enabling us to quantify network switching which we define as the rate at which each brain region transits between different fMRI networks. We found i) an inverse relationship between network switching and connectivity dynamics −defined as the difference in variance between time-resolved fMRI connectivity signals and phase randomized surrogates−; ii) brain connectivity was lower during intervals of network switching; iii) brain areas with frequent network switching had greater temporal complexity; iv) brain areas with high network switching were located in association cortices; and v) using cross-validated Elastic Net regression, network switching predicted inter-subject variation in working memory performance, planning/reasoning and amount of sleep. Our findings shed new light on the importance of brain dynamics predicting task performance and amount of sleep. The ability to switch between network configurations thus appears to be a fundamental feature of optimal brain function.

Correlation-based sliding window analysis (CSWA) is the most commonly used method to estimate time-resolved functional MRI (fMRI) connectivity. However, instantaneous phase synchrony analysis (IPSA) is gaining popularity mainly because it offers single time-point resolution of time-resolved fMRI connectivity. We aim to provide a systematic comparison between these two approaches, on both temporal and topological levels. For this purpose, we used resting-state fMRI data from two separate cohorts with different temporal resolutions (45 healthy subjects from Human Connectome Project fMRI data with repetition time of 0.72 s and 25 healthy subjects from a separate validation fMRI dataset with a repetition time of 3 s). For time-resolved functional connectivity analysis, we calculated tapered CSWA over a wide range of different window lengths that were temporally and topologically compared to IPSA. We found a strong association in connectivity dynamics between IPSA and CSWA when considering the absolute values of CSWA. This association peaked at a CSWA window length of ~20 seconds, irrespective of the sampling rate of the underlying fMRI data. Narrow-band filtering of fMRI data (0.03-0.07 Hz) yielded a stronger relationship between IPSA and CSWA than wider-band (0.01-0.1 Hz). On a topological level, time-averaged IPSA and CSWA nodes were non-linearly correlated, mainly because nodes with strong negative correlations (CSWA) displayed high phase synchrony (IPSA). Our results suggest that IPSA and CSWA provide comparable characterizations of time-resolved fMRI connectivity for appropriately chosen window lengths. Although IPSA requires narrow-band fMRI filtering, we recommend the use of IPSA given that it does not mandate a (semi-)arbitrary choice of window length and window overlap. A MATLAB code for calculating IPSA is provided.

Abstract Stress, anxiety, and depressive symptoms can be reduced by listening to music, but the underlying mechanisms remain unclear. To address this gap, we measured brain connectivity while participants listened to songs of different genres: ambient, pop, and metal. Additionally, affective ratings were obtained while participants ( n = 30) listened to the six different songs, and subjective ratings of state anxiety were solicited at the terminus of each song. Electroencephalography (EEG) connectivity combining weighted Phase Lag Index and graph theory was utilised to document brain activity during listening. Repeated-measures ANOVA indicated that listening to more pleasant and less arousing songs was associated with lower self-reported state anxiety levels than songs rated unpleasant and highly arousing. Of interest, EEG alpha connectivity differed across two ambient songs, particularly in the frontal lobes, despite being from the same genre and rated as highly pleasant and low in arousal. We also observed a sex effect on EEG results, where female participants ( n = 18) displayed stronger connectivity than male participants ( n = 12). Combined, these results suggest that ambient songs reduce state anxiety but have divergent brain responses, possibly reflecting the complex nature of music listening, including sensory processing, emotion and cognition.

Abstract The topological organization of brain networks, or connectomes, can be quantified using graph theory. Here, we investigated brain networks in higher dimensional spaces defined by up to ten node-level graph theoretical invariants. Nodal invariants are intrinsic nodal properties which reflect the topological characteristics of the nodes with respect to the whole network, including segregation (e.g., clustering coefficient) and centrality (e.g., betweenness centrality) measures. Using 100 healthy unrelated subjects from the Human Connectome Project, we generated multiple types of connectomes (structural/functional networks and binary/weighted networks) and embedded the corresponding network nodes (brain regions) into multidimensional graph spaces defined by the invariants. First, we observed that nodal invariants are correlated between them (i.e., they carry similar network information) at a whole-brain and subnetwork level. Second, we conducted a machine learning analysis to test whether brain regions embedded in multidimensional graph spaces can be accurately classified into higher order (association, subcortical and cerebellar) and lower order (visual, somatomotor, attention) areas. Brain regions of higher order and lower order brain circuits were classified with an 80-87% accuracy in a 10-dimensional (10D) space. 10D graph metrics performed better than 2D and 3D graph metrics, and non-linear Gaussian kernels performed better than linear kernels. This suggests a non-linear brain network information gain in a high-dimensional graph space. Finally, we quantified the inter-subject Euclidean distance of each brain region embedded in the multidimensional graph space. The inter-individual distance was largest for regions of the default mode and frontoparietal networks, providing a new avenue for subject-specific network coordinates in a multidimensional space. To conclude, we propose a new framework for quantifying connectome features in multidimensional spaces defined by graph invariants, providing a new avenue for subject-specific network coordinates and inter-individual distance analyses.

Abstract The extent to which functional MRI (fMRI) reflects direct neuronal changes remains unknown. Using 160 simultaneous electrical stimulation (es-fMRI) and intracranial brain stimulation recordings acquired in 26 individuals with epilepsy (with varying electrode locations), we tested whether brain networks dynamically change during intracranial brain stimulation, aiming to establish whether switching between brain networks is reduced after intracranial brain stimulation. As the brain spontaneously switches between a repertoire of intrinsic functional network configurations and the rate of switching is typically increased in brain disorders, we hypothesised that intracranial stimulation would reduce the brain’s switching rate, thus potentially normalising aberrant brain network dynamics. To test this hypothesis, we quantified the rate that brain regions changed networks over time in response to brain stimulation, using network switching applied to multilayer modularity analysis of time-resolved es-fMRI connectivity. Network switching and synchrony was decreased after the first brain stimulation followed by a more consistent pattern of network switching over time. This change was commonly observed in cortical networks and adjacent to the electrode targets. Our results suggest that neuronal perturbation is likely to modulate large-scale brain networks, and multilayer network modelling may be used to inform the clinical efficacy of brain stimulation in epilepsy.

Both natural and engineered networks are often modular. Whether a network node interacts with only nodes from its own module or nodes from multiple modules provides insight into its functional role. The participation coefficient ( PC ) is typically used to measure this attribute although its value also depends on the size of the module it belongs to, often leading to non-intuitive identification of highly connected nodes. Here, we develop a normalized PC that overcomes the module size bias associated with the conventional PC . Using brain, C.elegans , airport and simulated networks, we show that our measure of participation alleviates the module size bias, while preserving conceptual and mathematical properties, of the classic formulation of PC . Unlike the conventional PC , we identify London and New York as high participators in the air traffic network and demonstrate stronger associations with working memory in human brain networks, yielding new insights into nodal participation across network modules.

Abstract Connectomes' topological organization can be quantified using graph theory. Here, we investigated brain networks in higher dimensional spaces defined by up to ten graph-theoretic nodal properties. These properties assign a score to nodes, reflecting their meaning in the network. Using 100 healthy unrelated subjects from the Human Connectome Project, we generated various connectomes (structural/functional, binary/weighted). We observed that nodal properties are correlated (i.e., they carry similar information) at whole-brain and subnetwork level. We conducted an exploratory machine learning analysis to test whether high dimensional network information differs between sensory and association areas. Brain regions of sensory and association networks were classified with an 80-86% accuracy in a 10D space. We observed the largest gain in machine learning accuracy going from a 2D to 3D space, with a plateauing accuracy towards 10D space, and nonlinear Gaussian kernels outperformed linear kernels. Finally, we quantified the Euclidean distance between nodes in a 10D graph space. The multidimensional Euclidean distance was highest across subjects in the default mode network (in structural networks) and frontoparietal and temporal lobe areas (in functional networks). To conclude, we propose a new framework for quantifying network features in high-dimensional spaces that may reveal new network properties of the brain.