Abstract The late indirect (I) waves recruited by transcranial magnetic stimulation (TMS) over primary motor cortex (M1) can be modulated using I-wave periodicity repetitive TMS (iTMS). The purpose of this study was to determine if the response to iTMS is influenced by different interstimulus intervals (ISIs) targeting late I-waves, and whether these responses were associated with individual variations in intracortical excitability. 17 young (27.2 ± 6.4 years, 12 females) healthy adults received iTMS at late I-wave intervals (4.0, 4.5 & 5.0 ms) in three separate sessions. Changes due to each intervention were examined with motor evoked potential (MEP) amplitudes and short-interval intracortical facilitation (SICF) using both posterior-anterior (PA) and anterior-posterior (AP) TMS current directions. Changes in MEP amplitude and SICF were influenced by iTMS ISI, with the greatest facilitation for ISIs at 4 and 5 ms with PA TMS, and 4 ms with AP TMS. Maximum SICF at baseline (irrespective of ISI) was associated with increased iTMS response, but only for PA stimulation. These results suggest that modifying iTMS parameters targeting late I-waves can influence M1 plasticity. They also suggest that maximum SICF may be a means by which responders to iTMS targeting the late I-waves could be identified.

Abstract Background Cerebellar-brain inhibition (CBI) is a transcranial magnetic stimulation (TMS) paradigm indexing excitability of cerebellar projections to motor cortex (M1). Stimulation involved with CBI is often considered to be uncomfortable, and alternative ways to index connectivity between cerebellum and the cortex would be valuable. Utilising electroencephalography in conjunction with TMS (combined TMS-EEG) to record the response to CBI has the potential to achieve this, but has not been attempted previously. Objective To investigate the utility of TMS-EEG for characterising cerebellar-cortical interactions recruited by CBI. Methods A total of 33 volunteers (25.7 ± 4.9 years, 20 females) participated across three experiments. These investigated EEG responses to CBI induced with a figure-of-eight (F8; experiment 1) or double cone (DC; experiment 2) conditioning coil over cerebellum, in addition to multisensory sham stimulation (experiment 3). Results Both F8 and DC coils suppressed early TMS-evoked EEG potentials (TEPs) produced by TMS to M1 ( P < 0.05). Furthermore, the TEP produced by CBI stimulation was related to the motor inhibitory response to CBI recorded in a hand muscle ( P < 0.05), but only when using the DC coil. Multisensory sham stimulation failed to modify the M1 TEP. Conclusions Cerebellar conditioning produced changes in the M1 TEP that were not apparent following sham stimulation, and that were related to the motor inhibitory effects of CBI. Our findings therefore suggest it is possible to index the response to CBI using TMS-EEG. In addition, while both F8 and DC coils appear to recruit cerebellar projections, the nature of these may be different.

Abstract Objectives Repetitive paired-pulse transcranial magnetic stimulation (iTMS) at indirect (I) wave intervals increases motor-evoked potentials (MEPs) produced by TMS to primary motor cortex (M1). However, the effects of iTMS at early and late intervals on the plasticity of specific I-wave circuits remains unclear. The current study therefore aimed to assess how the timing of iTMS influences intracortical excitability within early and late I-wave circuits. To investigate the cortical effects of iTMS more directly, changes due to the intervention were also assessed using combined TMS-electroencephalography (EEG). Material and Methods Eighteen young adults (24.6 ± 4.2 years) participated in four sessions in which iTMS targeting early (1.5 ms interval; iTMS 1.5 ) or late (4.0 ms interval; iTMS 4.0 ) I-waves was applied over M1. Neuroplasticity was assessed using both posterior-to-anterior (PA) and anterior-to-posterior (AP) stimulus directions to record MEPs and TEPs before and after iTMS. SICF at inter-stimulus intervals of 1.5 and 4.0 ms was also used to index I-wave activity. Results MEP amplitude was increased after iTMS ( P < 0.01) and this was greater for PA responses ( P < 0.01), but not different between iTMS intervals ( P = 0.9). Irrespective of iTMS interval and coil current, SICF was facilitated after the intervention ( P < 0.01). While the N45 produced by AP stimulation was reduced by iTMS 1.5 ( P = 0.04), no other changes in TEP amplitude were observed. Conclusion The timing of iTMS failed to influence which I-wave circuits were potentiated by the intervention. In contrast, reductions in the N45 suggest that the neuroplastic effects of iTMS may include disinhibition of intracortical inhibitory processes.

While the shape of cortical oscillations is increasingly recognised to be physiologically and functionally informative, its relevance to the aging motor system has not been established. We therefore examined the shape of alpha and beta band oscillations recorded at rest, as well as during performance of simple and go/no-go reaction time tasks, in 33 young (23.3 ± 2.9 years, 27 females) and 27 older (60.0 ± 5.2 years, 23 females) adults. The shape of individual oscillatory cycles was characterised using a recently developed pipeline involving empirical mode decomposition, before being decomposed into waveform motifs using principal component analysis. This revealed four principal components that were uniquely influenced by task and/or age. These described specific dimensions of shape and tended to be modulated during the reaction phase of each task. Our results suggest that although oscillation shape is task-dependent, the nature of this effect is altered by advancing age, possibly reflecting alterations in cortical activity. These outcomes demonstrate the utility of this approach for understanding the neurophysiological effects of ageing.

Transcranial magnetic stimulation (TMS) results in a series of evoked potentials (TEPs) in electroencephalography (EEG) recordings. However, it remains unclear whether these responses reflect neural activity resulting from transcranial stimulation of the cortex, or from the sensory experiences of TMS. Across three experiments (total n = 135), we recorded EEG activity following TMS to the dorsolateral prefrontal cortex, premotor cortex, and parietal cortex as well as a sensory control condition (stimulation of the shoulder or electrical stimulation of the scalp with a click sound). We found that TEPs showed a stereotypical frontocentral N100/P200 complex following TMS of all cortical sites and control conditions, regardless of TMS intensity or the type of sensory control. In contrast, earlier TEPs (<60 ms) showed site-specific characteristics which were largest at the site of stimulation. Self-reported sensory experiences differed across sites, with prefrontal stimulation resulting in stronger auditory (click sound perception) and somatosensory input (scalp muscle twitch, discomfort) than premotor or parietal stimulation, a pattern that was reflected in the amplitude of later (N100/P200), but not earlier (<60 ms) TEP peak amplitudes. Later TEPs were also larger in individuals who experienced stronger click sound perception and, to a lesser extent, TMS-evoked scalp muscle twitches. Increasing click sound perception by removing auditory masking increased N100/P200 amplitudes without altering earlier peaks, an effect which was more prominent at sites with more successful masking. Together, these findings suggest that the frontocentral N100/P200 complex represents a generalised sensory response resulting from TMS-related auditory and somatosensory input. In contrast, early TEP peaks likely reflect activity resulting from transcranial stimulation of the cortex. The results have important implications for designing and interpreting TEP studies, especially when comparing TEPs between stimulation sites and participant groups showing differences in sensory experiences following TMS.

Abstract While previous research using transcranial magnetic stimulation (TMS) suggest that cerebellum (CB) influences the neuroplastic response of primary motor cortex (M1), the role of different indirect (I) wave inputs in M1 mediating this interaction remains unclear. The aim of this study was therefore to assess how CB influences neuroplasticity of early and late I-wave circuits. 22 young adults (22 ± 2.7 years) participated in 3 sessions in which I-wave periodicity repetitive transcranial magnetic stimulation (iTMS) was applied over M1 during concurrent application of cathodal transcranial direct current stimulation over CB (tDCS CB ). In each session, iTMS either targeted early I-waves (1.5 ms interval; iTMS 1.5 ), late I-waves (4.5 ms interval; iTMS 4.5 ), or had no effect (variable interval; iTMS Sham ). Changes due to the intervention were examined with motor evoked potential (MEP) amplitude using TMS protocols measuring corticospinal excitability (MEP 1mV ) and the strength of CB-M1 connections (CBI). In addition, we indexed I-wave activity using short-interval intracortical facilitation (SICF) and low-intensity single-pulse TMS applied with posterior-anterior (MEP PA ) and anterior-posterior (MEP AP ) current directions. Following both active iTMS sessions, there was no change in MEP 1mV , CBI or SICF (all P > 0.05), suggesting that tDCS CB broadly disrupted the excitatory response that is normally seen following iTMS. However, although MEP AP also failed to facilitate after the intervention ( P > 0.05), MEP PA potentiated following both active iTMS sessions (both P < 0.05). This differential response between current directions suggests that the disruptive effects of CB modulation on M1 plasticity may be selectively mediated by AP-sensitive circuits (also likely recruited with MEP 1mV , CBI, and SICF).

Abstract Objectives I-wave periodicity repetitive paired-pulse transcranial magnetic stimulation (iTMS) can modify acquisition of a novel motor skill, but the associated neurophysiological effects remain unclear. The current study therefore used combined TMS-electroencephalography (TMS-EEG) to investigate the neurophysiological effects of iTMS on subsequent visuomotor training (VT). Methods Sixteen young adults (26.1 ± 5.1 years) participated in three sessions including real iTMS and VT (iTMS + VT), control iTMS and VT (iTMS sham + VT), or iTMS alone. Motor-evoked potentials (MEPs) and TMS-evoked potentials (TEPs) were measured before and after iTMS, and again after VT, to assess neuroplastic changes. Results Irrespective of the intervention, MEP amplitude was not changed after iTMS or VT ( P = 0.211). Motor skill was improved compared with baseline ( P < 0.001), but no differences were found between stimulus conditions. In contrast, the P30 peak was altered by VT when preceded by sham iTMS ( P < 0.05), but this effect was not apparent when VT was preceded by iTMS or following iTMS alone (all P > 0.15). Conclusion In contrast to expectations, iTMS was unable to modulate MEP amplitude or influence motor learning. Despite this, changes in P30 amplitude suggested that motor learning was associated with altered cortical reactivity. Furthermore, this effect was abolished by priming with iTMS, suggesting an influence of priming that failed to impact learning. Authorship statements Conceptualization: JGS; Data curation: RS, BJH, and WL; Formal analysis: RS; Funding acquisition: RS; Investigation: RS, BJH, and WL; Methodology: RS, GMO, BJH and JGS; Project administration: GMO and JGS; Supervision: GMO and JGS; Roles/Writing - original draft: RS and GMO; Writing - review & editing: BJH, WL, and JGS.

The communication between dorsal premotor cortex (PMd) and primary motor cortex (M1) is important for visuomotor adaptation, but it is unclear how this relationship changes with advancing age. The present study recruited 21 young and 23 older participants for two experimental sessions during which intermittent theta burst stimulation (iTBS) or sham was applied over PMd. We assessed the effects of PMd iTBS on M1 excitability using motor evoked potentials (MEP) recorded from right first dorsal interosseous when single-pulse transcranial magnetic stimulation (TMS) was applied with posterior-anterior (PA) or anterior-posterior (AP) currents; and adaptation by quantifying error recorded during a visuomotor adaptation task (VAT). PMd iTBS potentiated PA (P < 0.0001) and AP (P < 0.0001) MEP amplitude in both young and older adults. PMd iTBS increased error in young adults during adaptation (P = 0.026), but had no effect in older adults (P = 0.388). Although PMd iTBS potentiated M1 excitability in both young and older adults, the intervention attenuated visuomotor adaptation specifically in young adults.

Age-related changes to the power and frequency of the brains oscillatory activity have been reported by an extensive literature. In contrast, the influence of advancing age on the shape of oscillation waveforms, a characteristic with increasingly recognised physiological and functional relevance, has not been previously investigated. To address this, we examined the shape of alpha and beta band oscillations from electroencephalography (EEG) data recorded during performance of simple and go/no-go reaction time tasks in 33 young (23.3 +/- 2.9 years, 27 females) and 27 older (60.0 +/- 5.2 years, 23 females) adults. The shape of individual cycles was characterised using instantaneous frequency, and then decomposed into waveform motifs using principal component analysis. This analysis identified four principal components (one from the alpha band, 3 from the beta band) that were uniquely influenced by the different motor tasks and/or age. These each described different dimensions of shape and tended to be modulated during the reaction phase of each task. However, the way in which each facet of shape varied during the task was unrelated to motor performance, indexed via reaction time, in either group or band. Our results suggest that although oscillation shape is task-dependent, the nature of this effect is altered by advancing age. While these outcomes demonstrate the utility of this approach for understanding the neurophysiological effects of ageing, future work that more clearly links these outcomes with function will be critical.

Abstract Although transcranial magnetic stimulation (TMS) research demonstrates that dorsal premotor cortex (PMd) influences neuroplasticity within primary motor cortex (M1), it is unclear how ageing modifies this communication. The present study investigated the influence of PMd on different indirect (I) wave inputs within M1 that mediate cortical plasticity in young and older adults. 15 young and 15 older participants completed two experimental sessions that examined the effects of intermittent theta burst stimulation (iTBS) to M1 when preceded by iTBS (PMd iTBS-M1 iTBS) or sham stimulation (PMd sham-M1 iTBS) to PMd. Changes in corticospinal excitability post-intervention were assessed with motor evoked potentials (MEP) recorded from right first dorsal interosseous using posterior-anterior (PA) and anterior-posterior (AP) current single-pulse TMS (PA 1mV ; AP 1mV ; PA 0.5mV , early I-wave; AP 0.5mV , late I-wave). Although PA 1mV did not change post-intervention ( P = 0.628), PMd iTBS-M1 iTBS disrupted the expected facilitation of AP 1mV (to M1 iTBS) in young and older adults ( P = 0.002). Similarly, PMd iTBS-M1 iTBS disrupted PA 0.5mV facilitation in young and older adults ( P = 0.030), whereas AP 0.5mV facilitation was not affected in either group ( P = 0.218). This suggests that while PMd specifically influences the plasticity of early I-wave circuits, this communication is preserved in older adults.