SG
Shuling Guo
Author with expertise in Regulation of Iron Metabolism and Anemia
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
7
(71% Open Access)
Cited by:
489
h-index:
27
/
i10-index:
31
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Targeted delivery of antisense oligonucleotides to hepatocytes using triantennary N-acetyl galactosamine improves potency 10-fold in mice

Thazha Prakash et al.Jul 3, 2014
+17
J
M
T
Abstract Triantennary N-acetyl galactosamine (GalNAc, GN3), a high-affinity ligand for the hepatocyte-specific asialoglycoprotein receptor (ASGPR), enhances the potency of second-generation gapmer antisense oligonucleotides (ASOs) 6–10-fold in mouse liver. When combined with next-generation ASO designs comprised of short S-cEt (S-2′-O-Et-2′,4′-bridged nucleic acid) gapmer ASOs, ∼60-fold enhancement in potency relative to the parent MOE (2′-O-methoxyethyl RNA) ASO was observed. GN3-conjugated ASOs showed high affinity for mouse ASGPR, which results in enhanced ASO delivery to hepatocytes versus non-parenchymal cells. After internalization into cells, the GN3-ASO conjugate is metabolized to liberate the parent ASO in the liver. No metabolism of the GN3-ASO conjugate was detected in plasma suggesting that GN3 acts as a hepatocyte targeting prodrug that is detached from the ASO by metabolism after internalization into the liver. GalNAc conjugation also enhanced potency and duration of the effect of two ASOs targeting human apolipoprotein C-III and human transthyretin (TTR) in transgenic mice. The unconjugated ASOs are currently in late stage clinical trials for the treatment of familial chylomicronemia and TTR-mediated polyneuropathy. The ability to translate these observations in humans offers the potential to improve therapeutic index, reduce cost of therapy and support a monthly dosing schedule for therapeutic suppression of gene expression in the liver using ASOs.
0

Chop/Ddit3depletion in β-cells alleviates ER stress and corrects hepatic steatosis

Jing Yong et al.Jan 3, 2020
+9
J
V
J
Abstract Type 2 diabetes ( T2D ) is a metabolic disorder characterized by hyperglycemia, hyperinsulinemia and insulin resistance ( IR ). During the early phase of T2D, insulin synthesis and secretion by pancreatic β cells is enhanced, which can lead to proinsulin ( ProIns ) misfolding that aggravates endoplasmic reticulum ( ER ) homeostasis in β cells. Moreover, increased insulin in the circulation may contribute to fatty liver disease. Medical interventions aimed at alleviating ER stress in β cells while maintaining optimal insulin secretion are therefore an attractive therapeutic strategy for T2D. Previously, we demonstrated that germline Chop gene deletion preserved β cells in high fat diet (HFD) fed mice and in leptin receptor-deficient db/db mice. In the current study, we further investigated whether targeting Chop/Ddit3 specifically in murine β cells confers therapeutic benefits. First, we show that Chop deletion in β cells alleviates β cell ER stress and delays glucose-stimulated insulin secretion ( GSIS ) in HFD fed mice. Second, importantly, β cell-specific Chop deletion prevented liver steatosis and hepatomegaly in aged HFD fed mice without affecting basal glucose homeostasis. Third, we provide the first mechanistic evidence that ER remodeling secondary to Chop deletion modulates glucose-induced islet Ca 2+ oscillations. Finally, using state-of-the-art GLP1-conjugated Chop AntiSense Oligonucleotides (GLP1- Chop ASO), we demonstrated that the Chop deletion induced GSIS change is a long term complex event in β cells. In summary, our results demonstrate that Chop depletion in β cells is a new therapeutic strategy to alleviate dysregulated insulin secretion and the consequently fatty liver disease in T2D.
0
Citation1
0
Save
7

Hypoxia-inducible factor 2 is a key determinant of manganese excess and polycythemia in SLC30A10 deficiency

Milankumar Prajapati et al.Feb 21, 2023
+6
C
J
M
Abstract Manganese is an essential yet potentially toxic metal. Initially reported in 2012, mutations in SLC30A10 are the first known inherited cause of manganese excess. SLC30A10 is an apical membrane transport protein that exports manganese from hepatocytes into bile and from enterocytes into the lumen of the gastrointestinal tract. SLC30A10 deficiency results in impaired gastrointestinal manganese excretion, leading to severe manganese excess, neurologic deficits, liver cirrhosis, polycythemia, and erythropoietin excess. Neurologic and liver disease are attributed to manganese toxicity. Polycythemia is attributed to erythropoietin excess, but the basis of erythropoietin excess in SLC30A10 deficiency has yet to be established. Here we demonstrate that erythropoietin expression is increased in liver but decreased in kidneys in Slc30a10-deficient mice. Using pharmacologic and genetic approaches, we show that liver expression of hypoxia-inducible factor 2 (Hif2), a transcription factor that mediates the cellular response to hypoxia, is essential for erythropoietin excess and polycythemia in Slc30a10-deficient mice, while hypoxia-inducible factor 1 (HIF1) plays no discernible role. RNA-seq analysis determined that Slc30a10-deficient livers exhibit aberrant expression of a large number of genes, most of which align with cell cycle and metabolic processes, while hepatic Hif2 deficiency attenuates differential expression of half of these genes in mutant mice. One such gene downregulated in Slc30a10-deficient mice in a Hif2-dependent manner is hepcidin, a hormonal inhibitor of dietary iron absorption. Our analyses indicate that hepcidin downregulation serves to increase iron absorption to meet the demands of erythropoiesis driven by erythropoietin excess. Finally, we also observed that hepatic Hif2 deficiency attenuates tissue manganese excess, although the underlying cause of this observation is not clear at this time. Overall, our results indicate that HIF2 is a key determinant of pathophysiology in SLC30A10 deficiency. Graphical abstract
7
Citation1
0
Save
0

Manganese transporter SLC30A10 and iron transporters SLC40A1 and SLC11A2 impact dietary manganese absorption

Milankumar Prajapati et al.Jul 20, 2024
+11
G
J
M
SLC30A10 deficiency is a disease of severe manganese excess attributed to loss of SLC30A10-dependent manganese excretion via the gastrointestinal tract. Patients develop dystonia, cirrhosis, and polycythemia. They are treated with chelators but also respond to oral iron, suggesting that iron can outcompete manganese for absorption in this disease. Here we explore the latter observation. Intriguingly, manganese absorption is increased in Slc30a10-deficient mice despite manganese excess. Studies of multiple mouse models indicate that increased dietary manganese absorption reflects two processes: loss of manganese export from enterocytes into the gastrointestinal tract lumen by SLC30A10, and increased absorption of dietary manganese by iron transporters SLC11A2 (DMT1) and SLC40A1 (ferroportin). Our work demonstrates that aberrant absorption contributes prominently to SLC30A10 deficiency and expands our understanding of biological interactions between iron and manganese. Based on these results, we propose a reconsideration of the role of iron transporters in manganese homeostasis is warranted.
0

LBP-031 AZD2693, a potent PNPLA3 antisense oligonucleotide, decreases hepatic PNPLA3 mRNA and liver fat content in participants with presumed MASH and homozygous for the PNPLA3148M risk allele

Javier Armisen et al.Jun 1, 2024
+19
J
M
J
1

Role of Chymotrypsin-like Elastase 1 in Lung Physiology and in α1-Antitrypsin Deficiency

Raj Joshi et al.May 16, 2017
+8
Q
A
R
Abstract α1-antitrypsin related lung disease (AAT-RLD) is the fourth leading indication for lung transplantation and is characterized by protease-mediated progressive emphysema that manifests in the 4 th or 5 th decade of life. Chymotrypsin-like elastase 1 ( Cela1 ) is a digestive enzyme that binds to elastin in a stretch-dependent manner and is covalently neutralized by AAT. We hypothesized a role for Cela1 in AAT-RLD. Cela1 -/- mice where phenotypically similar to wild type but had higher lung elastance and lacked stretch-inducible elastase activity. Wild-type mice administered anti-AAT oligo had reduced amounts of lung Cela1-AAT fusion protein in lung homogenate and spontaneously developed emphysema after 6 weeks. Cela1 -/- mice administered anti-AAT oligo were completely protected from these emphysematous changes. Cela1 recombinant protein did not require propeptide cleavage for elastolysis, and its elastolytic profile was similar to that of other pancreatic elastases. Phylogenetic analysis of vertebrate Cela promoter and protein sequences showed that placental mammal Cela1 was distinct from other Cela’s , and that the placental mammal the Cela1 gene was invariantly conserved despite variable loss of other Cela genes in non-carnivores. These data demonstrate that the pancreatic enzyme Cela1 has been evolutionarily co-opted for a role in reducing lung elastance in the placental mammal lineage and that its stretch-regulated expression and elastolytic activity is responsible for emphysema in the absence of its anti-protease: AAT.
0

CD81+fibroblasts, a unique subpopulation with accelerated cellular senescence, exaggerate inflammation and activate neutrophils via C3/C3aR1 axis in periodontitis

Liangliang Fu et al.Feb 23, 2024
+9
S
Q
L
Abstract Periodontitis, a prevalent inflammatory disease worldwide, poses a significant economic burden on society and the country. Despite numerous studies, the biological molecular mechanism underlying the development and progression of periodontitis remains unclear. Previous research has established a connection between cellular senescence and periodontitis. However, the role and mechanism of cell senescence in the progression of periodontitis have not been thoroughly investigated. This study aimed to explore the involvement of cellular senescence in the pathogenesis of periodontitis and determine the underlying mechanisms. Our findings demonstrated that senescent cells accumulated during the periodontitis progress and inhibiting cellular senescence in periodontitis via administration of metformin successfully alleviated inflammation and bone loss. Moreover, several scRNA-seq analysis suggested that gingival fibroblasts were the main cell population undergoing cellular senescence during periodontitis, which helps mitigate tissue damage and bone loss. Furthermore, we identified a high expression of CD81 in the senescent gingival fibroblast population. These cells were found to actively contribute to inflammation through their potent pro-inflammatory metabolic activity and secretion of SASP-related factors. Additionally, they recruited neutrophils via the C3/C3aR1 pathway, indirectly sustaining the inflammatory response. These results provide valuable insights into the cellular and molecular basis of periodontitis-induced tissue damage, highlighting the significance of fibroblast senescence. In conclusion, our study sheds light on the relationship between CD81 and cellular senescence, suggesting its potential as a therapeutic target for periodontitis.