Abstract Reduced lung function predicts mortality and is key to the diagnosis of COPD. In a genome-wide association study in 400,102 individuals of European ancestry, we define 279 lung function signals, one-half of which are new. In combination these variants strongly predict COPD in deeply-phenotyped patient populations. Furthermore, the combined effect of these variants showed generalisability across smokers and never-smokers, and across ancestral groups. We highlight biological pathways, known and potential drug targets for COPD and, in phenome-wide association studies, autoimmune-related and other pleiotropic effects of lung function associated variants. This new genetic evidence has potential to improve future preventive and therapeutic strategies for COPD.

ABSTRACT BACKGROUND Cell entry of SARS-CoV-2, the novel coronavirus causing COVID-19, is facilitated by host cell angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) and transmembrane serine protease 2 (TMPRSS2). We aimed to identify and characterize genes that are co-expressed with ACE2 and TMPRSS2 , and to further explore their biological functions and potential as druggable targets. METHODS Using the gene expression profiles of 1,038 lung tissue samples, we performed a weighted gene correlation network analysis (WGCNA) to identify modules of co-expressed genes. We explored the biology of co-expressed genes using bioinformatics databases, and identified known drug-gene interactions. RESULTS ACE2 was in a module of 681 co-expressed genes; 12 genes with moderate-high correlation with ACE2 (r>0.3, FDR<0.05) had known interactions with existing drug compounds. TMPRSS2 was in a module of 1,086 co-expressed genes; 15 of these genes were enriched in the gene ontology biologic process ‘Entry into host cell’, and 53 TMPRSS2- correlated genes had known interactions with drug compounds. CONCLUSION Dozens of genes are co-expressed with ACE2 and TMPRSS2 , many of which have plausible links to COVID-19 pathophysiology. Many of the co-expressed genes are potentially targetable with existing drugs, which may help to fast-track the development of COVID-19 therapeutics.

Abstract Whether single-cell RNA-sequencing (scRNA-seq) captures the same biological information as singlenuclei RNA-sequencing (snRNA-seq) remains uncertain and likely to be context-dependent. Herein, a head-to-head comparison was performed in matched normal-adenocarcinoma human lung samples to assess biological insights derived from scRNA-seq versus snRNA-seq and better understand the cellular transition that occurs from normal to tumoral tissue. Here, the transcriptome of 160,621 cells/nuclei was obtained. In non-tumor lung, cell type proportions varied widely between scRNA-seq and snRNA-seq with a predominance of immune cells in the former (81.5%) and epithelial cells (69.9%) in the later. Similar results were observed in adenocarcinomas, in addition to an overall increase in cell type heterogeneity and a greater prevalence of copy number variants in cells of epithelial origin, which suggests malignant assignment. The cell type transition that occurs from normal lung tissue to adenocarcinoma was often discordant whether cells or nuclei were examined. In addition, we showed that the ligand-receptor interactome landscape of lung adenocarcinoma was largely different whether cells or nuclei were evaluated. Immune cell depletion in fresh specimens partly mitigated the difference in cell type composition observed between cells and nuclei. However, the extra manipulations affected cell viability and amplified the transcriptional signatures associated with stress responses. In conclusion, research applications focussing on mapping the immune landscape of lung adenocarcinoma benefit from scRNA-seq in fresh samples, whereas snRNA-seq of frozen samples provide a low-cost alternative to profile more epithelial and cancer cells, and yield cell type proportion that more closely match tissue content.

We collated 129 non-overlapping risk loci for chronic obstructive pulmonary disease (COPD) from the GWAS literature. Using recent and complementary integrative genomics approaches, combining GWAS and lung eQTL results, we identified 12 novel COPD loci and corresponding causal genes. In addition, we mapped candidate causal genes for 60 out of the 129 GWAS-nominated loci as well as for four sub-genome-wide significant COPD risk loci derived from the largest GWAS on COPD. Mapping causal genes in lung tissue represents an important contribution on the genetics of COPD, enriches our biological interpretation of GWAS findings, and brings us closer to clinical translation of genetic associations.

Rationale: Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a complex lung disease characterised by scarring of the lung that is believed to result from an atypical response to injury of the epithelium. The mechanisms by which this arises are poorly understood and it is likely that multiple pathways are involved. The strongest genetic association with IPF is a variant in the promoter of MUC5B where each copy of the risk allele confers a five-fold risk of disease. However, genome-wide association studies have reported additional signals of association implicating multiple pathways including host defence, telomere maintenance, signalling and cell-cell adhesion. Objectives: To improve our understanding of mechanisms that increase IPF susceptibility by identifying previously unreported genetic associations. Methods and measurements: We performed the largest genome-wide association study undertaken for IPF susceptibility with a discovery stage comprising up to 2,668 IPF cases and 8,591 controls with replication in an additional 1,467 IPF cases and 11,874 controls. Polygenic risk scores were used to assess the collective effect of variants not reported as associated with IPF. Main results: We identified and replicated three new genome-wide significant (P<5×10−8) signals of association with IPF susceptibility (near KIF15 , MAD1L1 and DEPTOR ) and confirm associations at 11 previously reported loci. Polygenic risk score analyses showed that the combined effect of many thousands of as-yet unreported IPF risk variants contribute to IPF susceptibility. Conclusions: Novel association signals support the importance of mTOR signalling in lung fibrosis and suggest a possible role of mitotic spindle-assembly genes in IPF susceptibility.

The most near-term clinical application of genome-wide association studies in lung cancer is a polygenic risk score (PRS).