Abstract Posttraumatic stress disorder (PTSD) can develop after trauma exposure. Some studies report that women develop PTSD at twice the rate of men, despite greater trauma exposure in men. Lipids and their metabolites (lipidome) regulate a myriad of key biological processes and pathways such as membrane integrity, oxidative stress, and neuroinflammation in the brain by maintaining neuronal connectivity and homeostasis. In this study, we analyzed the lipidome of 40 adults with PTSD and 40 trauma-exposed non-PTSD individuals (n = 20/sex/condition; 19–39 years old). Plasma samples were analyzed for lipidomics using Quadrupole Time-of-Flight (QToF) mass spectrometry. Additionally, ~ 90 measures were collected, on sleep, and mental and physical health indices. Poorer sleep quality was associated with greater PTSD severity in both sexes. The lipidomics analysis identified a total of 348 quantifiable known lipid metabolites and 1951 lipid metabolites that are yet unknown; known metabolites were part of 13 lipid subclasses. After adjusting for BMI and sleep quality, in women with PTSD, only one lipid subclass, phosphatidylethanolamine (PE) was altered, whereas, in men with PTSD, 9 out of 13 subclasses were altered compared to non-PTSD women and men, respectively. Severe PTSD was associated with 22% and 5% of altered lipid metabolites in men and women, respectively. Of the changed metabolites, only 0.5% measures (2 PEs and cholesterol) were common between women and men with PTSD. Several sphingomyelins, PEs, ceramides, and triglycerides were increased in men with severe PTSD. The correlations between triglycerides and ceramide metabolites with cholesterol metabolites and systolic blood pressure were dependent upon sex and PTSD status. Alterations in triglycerides and ceramides are linked with cardiac health and metabolic function in humans. Thus, disturbed sleep and higher body mass may have contributed to changes in the lipidome found in PTSD.

Abstract Individual reactions to traumatic stress vary dramatically, yet the biological basis of this variation remains poorly understood. Recent studies demonstrate the surprising plasticity of oligodendrocytes and myelin with stress and experience, providing a potential mechanism by which trauma induces aberrant structural and functional changes in the adult brain. In this study, we utilized a translational approach to test the hypothesis that gray matter myelin contributes to traumatic-stress-induced behavioral variation in both rats and humans. We exposed adult, male rats to a single, severe stressor and used a multimodal approach to characterize avoidance, startle, and fear-learning behavior, as well as oligodendrocyte and myelin content in multiple brain areas. We found that oligodendrocyte cell density and myelin content were correlated with behavioral outcomes in a region-specific manner. Specifically, stress-induced avoidance positively correlated with hippocampal dentate gyrus oligodendrocytes and myelin. Viral overexpression of the oligodendrogenic factor Olig1 in the dentate gyrus was sufficient to induce an anxiety-like behavioral phenotype. In contrast, contextual fear learning positively correlated with myelin in the amygdala and spatial processing regions of the hippocampus. In a group of trauma-exposed US veterans, T1-/T2-weighted magnetic resonance imaging estimates of hippocampal and amygdala myelin associated with symptom profiles in a region-specific manner that mirrored the findings in rats. These results demonstrate a species- independent relationship between region-specific, gray matter oligodendrocytes and myelin and differential behavioral phenotypes following traumatic stress exposure. This study suggests a novel mechanism for brain plasticity that underlies individual variance in sensitivity to traumatic stress.

Sleep-wake dysfunction is an early and common event in Alzheimer's disease (AD). The lateral hypothalamic area (LHA) regulates the sleep and wake cycle through wake-promoting orexinergic neurons (OrxN) and sleep-promoting melanin-concentrating hormone or MCHergic neurons (MCHN). These neurons share close anatomical proximity with functional reciprocity. This study investigated LHA OrxN and MCHN loss patterns in AD individuals. Understanding the degeneration pattern of these neurons will be instrumental in designing potential therapeutics to slow down the disease progression and remediate the sleep-wake dysfunction in AD.

Transcriptome-wide screens of peripheral blood during the onset and development of posttraumatic stress disorder (PTSD) indicate widespread immune dysregulation. However, little is known as to whether biological sex and the type of traumatic event influence shared or distinct biological pathways in PTSD. We performed a combined analysis of five independent PTSD blood transcriptome studies covering seven types of trauma in 229 PTSD and 311 comparison individuals to synthesize the extant data. Analyses by trauma type revealed a clear pattern of PTSD gene expression signatures distinguishing interpersonal (IP)-related traumas from combat-related traumas. Co-expression network analyses integrated all data and identified distinct gene expression perturbations across sex and modes of trauma in PTSD, including one wound-healing module down-regulated in men exposed to combat traumas, one IL12-mediated signaling module up-regulated in men exposed to IP-related traumas, and two modules associated with lipid metabolism and MAPK-activity up-regulated in women exposed to IP-related traumas. Remarkably, a high degree of sharing of transcriptional dysregulation across sex and modes of trauma in PTSD was also observed converging on common signaling cascades, including cytokine, innate immune and type I interferon pathways. Collectively, these findings provide a broad view of immune dysregulation in PTSD and demonstrate inflammatory pathways of molecular convergence and specificity, which may inform mechanisms and diagnostic biomarkers for the disorder.

Abstract Posttraumatic stress disorder (PTSD) is a trauma-induced debilitating condition, with symptoms that revolve around a declarative memory of a severe stressor. How does the brain process declarative and emotional information of stressors in PTSD? We evaluated the role of NREM sleep spindles in this process after exposure to laboratory stress, in a cohort of human subjects with different levels of PTSD symptoms. Subjects performed two laboratory visits: 1) a stress visit which involved exposure to negatively-valent images in the morning and 2) a control visit. In both visits subjects had a sleep/nap opportunity in the afternoon monitored via electroencephalography (EEG). In the stress visit, self-reported anxiety confirmed elevated stress immediately after stressor exposure (pre-sleep) that decayed to control levels post-sleep. An image recall session took place in the late afternoon. Overall, NREM2 spindle rates were elevated in the stress visit as compared to the control visit. This increase in NREM2 spindle rates, especially over occipital cortex, was significantly greater in subjects with high vs. low PTSD symptoms. However in high-PTSD subjects, NREM2 spindle rates correlated with poorer recall accuracy of stressor images as compared to lower symptomatic individuals while surprisingly correlating with a greater reduction in anxiety levels across sleep. Thus although NREM2 spindles are known to play a role in declarative memory processes, our findings highlight an important role of NREM sleep in favoring sleep-dependent anxiety regulation over memory consolidation after exposure to stressors in PTSD and shed new light on the function of NREM2 spindles in PTSD.

ABSTRACT Posttraumatic stress disorder (PTSD) can develop after trauma exposure. Some studies report that women develop PTSD at twice the rate of men, despite greater trauma exposure in men. Lipids and their metabolites (lipidome) regulate a myriad of key biological processes and pathways such as membrane integrity, oxidative stress, and neuroinflammation in the brain by maintaining neuronal connectivity and homeostasis. In this study, we analyzed the lipidome of 40 individuals with PTSD and 40 trauma-exposed non-PTSD individuals. Plasma samples were analyzed for lipidomics using Quadrupole Time-of-Flight (QToF) mass spectrometry. Additionally, ∼ 90 measures were collected, on sleep, mental and physical health indices. Sleep quality worsened as PTSD severity increased in both sexes. The lipidomics analysis identified a total of 348 quantifiable known lipid metabolites and 1951 lipid metabolites that are yet unknown; known metabolites were part of 13 classes of lipids. After adjusting for sleep quality, in women with PTSD, only one lipid subclass, phosphatidylethanolamine (PE) was altered, whereas, in men with PTSD, 9 out of 13 subclasses were altered compared to non-PTSD women and men, respectively. Severe PTSD was associated with 22% and 5% of altered lipid metabolites in men and women, respectively. Of the changed metabolites, only 0.5% measures (2 PEs and cholesterol) were common between women and men with PTSD. Several sphingomyelins, PEs, ceramides, and triglycerides were increased in men with severe PTSD. The triglycerides and ceramide metabolites that were most highly increased were correlated with cholesterol metabolites and systolic blood pressure in men but not always in women with PTSD. Alterations in triglycerides and ceramides are linked with cardiac health and metabolic function in humans. Thus, disturbed sleep and higher weight may have contributed to changes in the lipidome found in PTSD.

Abstract Individuals with Alzheimer’s Disease (AD) experience circadian rhythm disorder. The circadian rhythm is synchronized by a master clock, the suprachiasmatic nucleus (SCN), which is a tiny hypothalamic nucleus. Little is known about the molecular and pathological changes that occur in the SCN during AD progression. We examined postmortem brains of 12 controls without AD neuropathological changes (Braak stage 0) and 36 subjects at progressive Braak stages (I, II, and VI). To investigate potential AD-specific changes, we measured the neuronal counts of arginine vasopressin (AVP) and vasoactive intestinal peptide (VIP) positive neurons, along with the Braak stages in the SCN. We investigated in adjacent hypothalamic nuclei which are also composed of AVP+ neurons but show more resilience to AD: paraventricular nucleus (PVN) and supraoptic nucleus (SON). To understand the dysregulated proteins associated to AD progression, we performed in-situ proteomics, investigating 57 proteins, including commonly dysregulated in AD, using GeoMx Digital Spatial Profiling (DSP) in the three nuclei (total of 703 area of interests). Neurofibrillary tangles (NFTs) and tau fibrils were found selectively in SCN. We failed to detect NFTs in SON, only a mild dysregulation of p-tau at Braak VI in PVN and SON. Amyloid plaque was absent in the SCN and SON. Additionally, the SCN showed increased glial proteins already at Braak stage I, whereas the level of these proteins sustained in the other nuclei. The SCN is exclusively vulnerable to AD-tau pathology and show immune dysregulation even at Braak I but is protected against amyloid plaque. This finding revealed selectively in amnestic AD, showing more resilience in AD variant. This tau-related molecular dysregulation in the SCN contributes to circadian rhythm disturbances in AD, a phenomenon observed before the onset of cognitive disorder.