Evidence that electroencephalography (EEG) slow-wave activity (SWA) (EEG spectral power in the 1–4.5 Hz band) during non-rapid eye movement sleep (NREM) reflects plastic changes is increasing (Tononi and Cirelli, 2006). Regional assessment of gray matter development from neuroimaging studies reveals a posteroanterior trajectory of cortical maturation in the first three decades of life (Shaw et al., 2008). Our aim was to test whether this regional cortical maturation is reflected in regional changes of sleep SWA. We evaluated all-night high-density EEG (128 channels) in 55 healthy human subjects (2.4–19.4 years) and assessed age-related changes in NREM sleep topography. As in adults, we observed frequency-specific topographical distributions of sleep EEG power in all subjects. However, from early childhood to late adolescence, the location on the scalp showing maximal SWA underwent a shift from posterior to anterior regions. This shift along the posteroanterior axis was only present in the SWA frequency range and remained stable across the night. Changes in the topography of SWA during sleep parallel neuroimaging study findings indicating cortical maturation starts early in posterior areas and spreads rostrally over the frontal cortex. Thus, SWA might reflect the underlying processes of cortical maturation. In the future, sleep SWA assessments may be used as a clinical tool to detect aberrations in cortical maturation.

Abstract Adequate sleep is critical for development and facilitates the maturation of the neurophysiological circuitries at the basis of cognitive and behavioral function. Observational research has associated sleep problems in early life with worse later cognitive, psychosocial, and somatic health outcomes. Yet, the extent to which day-to-day sleep habits in early life relate to neurophysiology - acutely and long-term - remains to be explored. Here, we report that sleep habits in 32 healthy 6-month-olds assessed with actimetry are linked to fundamental aspects of their neurophysiology measured with high-density electroencephalography (hdEEG). Our study reveals four key findings: First, daytime sleep habits are linked to EEG slow wave activity (SWA). Second, habits of nighttime movement and awakenings from sleep are connected with spindle density. Third, habitual sleep timing is linked to neurophysiological connectivity quantified as Delta-coherence. And lastly, Delta-coherence at age 6 months predicts nighttime sleep duration at age 12 months. These novel findings widen our understanding that infants’ sleep habits are closely intertwined with three particular levels of neurophysiology: sleep pressure (determined by SWA), the maturation of the thalamocortical system (spindles), and the maturation of cortical connectivity (coherence). Our companion paper complements this insight in the perspective of later developmental outcomes: early thalamocortical connectivity (spindle density) at age 6 months predicts later behavioural status at 12 and 24 months. The crucial next step is to extend this concept to clinical groups to objectively characterize infants’ sleep habits “at risk” that foster later neurodevelopmental problems. Highlights Infant’s habitual sleep behavior (actimetry) is linked with their sleep neurophysiology (EEG) Habits of daytime sleeping (naps) are related to slow wave activity Infant’s movements and awakenings at nighttime are linked to their sleep spindles Sleep timing (infant’s bedtimes) is associated with cortical connectivity in the EEG

Abstract Infancy represents a critical period during which thalamocortical brain connections develop and mature. Deviations in the maturation of thalamocortical connectivity are linked to neurodevelopmental disorders. There is a lack of early biomarkers to detect and localize neuromaturational deviations, which can be overcome with mapping through high-density electroencephalography (hdEEG) assessed in sleep. Specifically, slow waves and spindles in non-rapid eye movement (NREM) sleep are generated by the thalamocortical system, and their characteristics, slow wave slope and spindle density, are closely related to neuroplasticity and learning. Recent studies further suggest that information processing during sleep underlying sleep-dependent learning is promoted by the temporal coupling of slow waves and spindles, yet slow wave-spindle coupling remains unexplored in infancy. Thus, we evaluated three potential biomarkers: 1) slow wave slope, 2) spindle density, and 3) the temporal coupling of slow waves with spindles. We use hdEEG to first examine the occurrence and spatial distribution of these three EEG features in healthy infants and second to evaluate a predictive relationship with later behavioral outcomes. We report four key findings: First, infants’ EEG features appear locally: slow wave slope is maximal in occipital and frontal areas, whereas spindle density is most pronounced frontocentrally. Second, slow waves and spindles are temporally coupled in infancy, with maximal coupling strength in the occipital areas of the brain. Third, slow wave slope, spindle density, and slow wave-spindle coupling are not associated with concurrent behavioral status (6 months). Fourth, spindle density in central and frontocentral regions at age 6 months predicts later behavioral outcomes at 12 and 24 months. Neither slow wave slope nor slow wave-spindle coupling predict behavioral development. Our results propose spindle density as an early EEG biomarker for identifying thalamocortical maturation, which can potentially be used for early diagnosis of neurodevelopmental disorders in infants. These findings are complemented by our companion paper that demonstrates the linkage of spindle density to infant nighttime movement, framing the possible role of spindles in sensorimotor microcircuitry development. Together, our studies suggest that early sleep habits, thalamocortical maturation, and behavioral outcome are closely interwoven. A crucial next step will be to evaluate whether early therapeutic interventions may be effective to reverse deviations in identified individuals at risk. Highlights Slow waves and spindles occur in a temporally coupled manner in infancy Slow wave slope, spindle density, and slow wave-spindle coupling are not related to concurrent behavioral development Spindle density at 6 months predicts behavioral status at 12 and 24 months Slow wave slope and slow wave-spindle coupling are not predictive of behavioral development

ABSTRACT Study Objectives Only standardized objective assessments reliably capture the large variability of sleep behavior in infancy, which is the most pronounced during the human lifespan. This is important for clinical as well as basic research. Actimetry is a cost-efficient method to objectively track infant sleep/wake behavior by assessing limb movements. Nevertheless, the standardization of actimetry-based sleep/wake measures is limited by two factors: the use of different computational approaches and the bias towards measuring only nighttime sleep - neglecting ∼20 % of sleep infants obtain during daytime. Methods We used actimetry in 50 infants for 10 continuous days at ages 3, 6 and 12 mo in a longitudinal approach. We analyzed the infants’ sleep/wake behaviors applying with two commonly used algorithms: Sadeh and Oakley/Respironics. We compared minute-by-minute agreement and Kappa between the two algorithms, as well as the algorithms with sleep/wake measures from a comprehensive 24-hour, parent-reported diary. Results Agreement between uncorrected algorithms was moderate (77 – 84%). By introducing a 6-step adjustment, we increased agreement between algorithms (96 – 97%) and with the diary. This decreased the difference between the two algorithms in e.g. Total Sleep Duration from 4.5 h to 0.2 h. Conclusions This computational pipeline enhances comparability between infant actimetry studies and the inclusion of parent-reported diaries allows the integration of daytime sleep. Objectively assessed infant sleep that is comparable across different studies supports the establishment of normative developmental trajectories and clinical cutoffs.

An objective measure of brain maturation is highly insightful for monitoring both typical and atypical development. Slow wave activity, recorded in the sleep electroencephalogram (EEG), reliably indexes changes in brain plasticity with age, as well as deficits related to developmental disorders such as attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD). Unfortunately, measuring sleep EEG is resource-intensive and burdensome for participants. We therefore aimed to determine whether wake EEG could likewise index developmental changes in brain plasticity. We analyzed high-density wake EEG collected from 163 participants 3-25 years old, before and after a night of sleep. We compared two measures of oscillatory EEG activity, amplitudes and density, as well as two measures of aperiodic activity, intercepts and slopes. Furthermore, we compared these measures in patients with ADHD (8-17 y.o., N=58) to neurotypical controls. We found that wake oscillation amplitudes behaved the same as sleep slow wave activity: amplitudes decreased with age, decreased after sleep, and this overnight decrease decreased with age. Oscillation densities were also substantially age-dependent, decreasing overnight in children and increasing overnight in adolescents and adults. While both aperiodic intercepts and slopes decreased linearly with age, intercepts decreased overnight, and slopes increased overnight. Overall, our results indicate that wake oscillation amplitudes track both development and sleep need, and overnight changes in oscillation density reflect some yet-unknown shift in neural activity around puberty. No wake measure showed significant effects of ADHD, thus indicating that wake EEG measures, while easier to record, are not as sensitive as those during sleep.

Abstract Sleep is ubiquitous during infancy and important for the well-being of both infant and parent. Therefore, there is large interest to characterize infant sleep with reliable tools, for example by means of combining actigraphy with 24-h-diaries. However, it is critical to select the right variables to characterize sleep. With a principal component analysis, we identified 5 underlying sleep composites from 48 commonly used sleep variables: Sleep Night, Sleep Day, Sleep Activity, Sleep Timing and Sleep Variability. These composites accurately reflect the known changes of sleep throughout infancy as Sleep Day (representing naps) , Sleep Activity (representing sleep efficiency and consolidation) and Sleep Variability (representing day-to-day stability) decrease across infancy, while Sleep Night (representing nighttime sleep) slightly increases and Sleep Timing becomes earlier with increasing age. Additionally, we uncover interesting dynamics between the sleep composites and demonstrate that infant sleep is not only highly variable between infants but also considerably dynamic within infants across time. Interestingly, Sleep Day is associated with behavioral development and therefore a potential marker for maturation. We recommend the use of sleep composites or of those specific single variables, which are solid representatives of the sleep composites for more reliable research.