Healthy Research Rewards
ResearchHub is incentivizing healthy research behavior. At this time, first authors of open access papers are eligible for rewards. Visit the publications tab to view your eligible publications.
Got it
MY
Maryam Yasin
Author with expertise in Mammalian MAP Kinase Signaling Pathways
Achievements
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
2
(100% Open Access)
Cited by:
0
h-index:
3
/
i10-index:
3
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Pharmacodynamic evaluation of AUM001/tinodasertib, an oral inhibitor of mitogen-activated protein kinase (MAPK)-interacting protein kinase 1, 2 (MNK1/2) in preclinical models and tissues from a Phase 1 clinical study

Bong Gan et al.Feb 29, 2024
Abstract Mitogen-activated protein kinase (MAPK) interacting kinase (MNK) inhibitors affect cap-dependent mRNA translation by blocking the phosphorylation of RNA-binding proteins such as the eukaryotic initiation factor 4E (eIF4E). Phosphorylation on serine (Ser) 209 of eIF4E causes hyperactivation and dysregulation of mRNA translation, which is a hallmark of numerous malignancies. AUM001/Tinodasertib (ETC-206) is a selective and potent oral kinase inhibitor of MNK1 and MNK2 (IC 50 of 64 and 86 nM, respectively), inducing dose-dependent inhibition of eIF4E phosphorylation on Ser209 (p-eIF4E) with an IC 50 of 0.8 µM in K562-eIF4E cells. In mice, single oral doses of ∼12.5 mg/kg led to rapid (1-2 h post-dose) ∼70% inhibition of p-eIF4E in different normal or tumor tissues at a plasma concentration of 8.6 μM. However, in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), obtained from human healthy volunteers (HVs) in a Ph1 study, single oral doses of 10 or 20 mg ETC-206 did not show inhibitory activity up to 12 h post-dose, instead ETC-206 caused a statistically significant (p=0.0037) p-eIF4E inhibition in PBMCs of 24% at 24 h post-dose with 10 mg, and an inhibition of ≥27 % up to 52% was seen in 11/14 subjects in the 20 mg group where ETC-206 plasma concentrations remained above the IC 50 for p-eIF4E (1.7 µM) for 30 h. While in mouse pharmacodynamic (PD) activity was also shown in tumor, skin, and hair follicles (HFs), in human tissues, PBMCs showed a trend for delayed PD inhibition and skin was not a suitable surrogate. Analysis of pharmacokinetic (PK) and PD relationships shown herein demonstrate excellent pharmaceutical properties of ETC-206 which has now advanced to Ph2 clinical trials ( NCT05462236 ).