KD
K. Dengke
Author with expertise in Molecular Mechanisms of Aging and Longevity
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
18
(61% Open Access)
Cited by:
2,120
h-index:
22
/
i10-index:
34
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Neuronal Activity–Induced Gadd45b Promotes Epigenetic DNA Demethylation and Adult Neurogenesis

K. Dengke et al.Jan 2, 2009
+7
J
M
K
The mammalian brain exhibits diverse types of neural plasticity, including activity-dependent neurogenesis in the adult hippocampus. How transient activation of mature neurons leads to long-lasting modulation of adult neurogenesis is unknown. Here we identify Gadd45b as a neural activity–induced immediate early gene in mature hippocampal neurons. Mice with Gadd45b deletion exhibit specific deficits in neural activity–induced proliferation of neural progenitors and dendritic growth of newborn neurons in the adult hippocampus. Mechanistically, Gadd45b is required for activity-induced DNA demethylation of specific promoters and expression of corresponding genes critical for adult neurogenesis, including brain-derived neurotrophic factor and fibroblast growth factor. Thus, Gadd45b links neuronal circuit activity to epigenetic DNA modification and expression of secreted factors in mature neurons for extrinsic modulation of neurogenesis in the adult brain.
0
Citation897
0
Save
0

Neuronal activity modifies the DNA methylation landscape in the adult brain

Junjie Guo et al.Aug 28, 2011
+11
Y
G
J
It has been unclear how extensively neuronal DNA methylome is regulated by activity. In this resource article, the authors use next-generation sequencing methods and quantitatively compare the CpG methylation landscape of adult mouse dentate granule neurons in vivo before and after synchronous neuronal activation. DNA methylation has been traditionally viewed as a highly stable epigenetic mark in postmitotic cells. However, postnatal brains appear to show stimulus-induced methylation changes, at least in a few identified CpG dinucleotides. How extensively the neuronal DNA methylome is regulated by neuronal activity is unknown. Using a next-generation sequencing–based method for genome-wide analysis at single-nucleotide resolution, we quantitatively compared the CpG methylation landscape of adult mouse dentate granule neurons in vivo before and after synchronous neuronal activation. About 1.4% of 219,991 CpGs measured showed rapid active demethylation or de novo methylation. Some modifications remained stable for at least 24 h. These activity-modified CpGs showed a broad genomic distribution with significant enrichment in low-CpG density regions, and were associated with brain-specific genes related to neuronal plasticity. Our study implicates modification of the neuronal DNA methylome as a previously underappreciated mechanism for activity-dependent epigenetic regulation in the adult nervous system.
0
Citation622
0
Save
0

Disrupted-In-Schizophrenia 1 Regulates Integration of Newly Generated Neurons in the Adult Brain

Xin Duan et al.Sep 1, 2007
+13
S
J
X
Adult neurogenesis occurs throughout life in discrete regions of the adult mammalian brain. Little is known about the mechanism governing the sequential developmental process that leads to integration of new neurons from adult neural stem cells into the existing circuitry. Here, we investigated roles of Disrupted-In-Schizophrenia 1 (DISC1), a schizophrenia susceptibility gene, in adult hippocampal neurogenesis. Unexpectedly, downregulation of DISC1 leads to accelerated neuronal integration, resulting in aberrant morphological development and mispositioning of new dentate granule cells in a cell-autonomous fashion. Functionally, newborn neurons with DISC1 knockdown exhibit enhanced excitability and accelerated dendritic development and synapse formation. Furthermore, DISC1 cooperates with its binding partner NDEL1 in regulating adult neurogenesis. Taken together, our study identifies DISC1 as a key regulator that orchestrates the tempo of functional neuronal integration in the adult brain and demonstrates essential roles of a susceptibility gene for major mental illness in neuronal development, including adult neurogenesis.
0
Citation599
0
Save
15

LPD-3 as a megaprotein brake for aging and insulin-mTOR signaling inC. elegans

Taruna Pandey et al.Feb 15, 2023
+6
C
B
T
Insulin-mTOR signaling drives anabolic growth during organismal development, while its late-life dysregulation may detrimentally contribute to aging and limit lifespans. Age-related regulatory mechanisms and functional consequences of insulin-mTOR remain incompletely understood. Here we identify LPD-3 as a megaprotein that orchestrates the tempo of insulin-mTOR signaling during C. elegans aging. We find that an agonist insulin INS-7 is drastically over-produced in early life and shortens lifespan in lpd-3 mutants, a C. elegans model of human Alkuraya-Kučinskas syndrome. LPD-3 forms a bridge-like tunnel megaprotein to facilitate phospholipid trafficking to plasma membranes. Lipidomic profiling reveals increased abundance of hexaceramide species in lpd-3 mutants, accompanied by up-regulation of hexaceramide biosynthetic enzymes, including HYL-1 (Homolog of Yeast Longevity). Reducing HYL-1 activity decreases INS-7 levels and rescues the lifespan of lpd-3 mutants through insulin receptor/DAF-2 and mTOR/LET-363. LPD3 antagonizes SINH-1, a key mTORC2 component, and decreases expression with age in wild type animals. We propose that LPD-3 acts as a megaprotein brake for aging and its age-dependent decline restricts lifespan through the sphingolipid-hexaceramide and insulin-mTOR pathways.
15
Citation1
0
Save
13

A megaprotein-based molecular bridge critical for lipid trafficking and cold resilience

Changnan Wang et al.Aug 26, 2022
+16
B
M
C
Abstract Cells adapt to cold by increasing levels of unsaturated phospholipids and membrane fluidity through homeostatic mechanisms conserved in nearly all forms of life. As most eukaryotic enzymes for lipid synthesis and desaturation localize on endoplasmic reticulum (ER) membranes, it remains unknown how ER-resident lipids rapidly distribute to plasma membranes (PM). Here we report an exceptionally large and evolutionarily conserved protein LPD-3 in C. elegans that plays critical roles in lipid trafficking and cold resilience. We identified lpd-3 mutants in a mutagenesis screen for genetic suppressors of the lipid desaturase FAT-7, and found that the 452 kDa megaprotein LPD-3 bridges ER and PM, consisting of a structurally predicted hydrophobic tunnel for lipid trafficking. Loss of LPD-3 caused abnormal cellular distribution of phospholipids, diminished FAT-7 abundance, and organismic vulnerability to cold. These phenotypic defects of lpd-3 mutants were rescued by Lecithin comprising unsaturated phospholipids. Importantly, we found that deficient lpd-3 homologues in Zebrafish and mammalian cells led to defects similar to those observed in C. elegans . As mutations in KIAA1109/BLTP1 , the human orthologue of lpd-3 , cause Alkuraya-Kucinskas syndrome, we propose that the LPD-3 family proteins may serve as evolutionarily conserved “highway bridges” critical for ER-associated non-vesicular trafficking of lipids and resilience to cold stress in eukaryotic cells.
13
Citation1
0
Save
0

The conserved ER-transmembrane protein TMEM39 coordinates with COPII to promote collagen secretion and prevent ER stress

Zhe Zhang et al.Aug 17, 2020
+3
T
M
Z
Abstract Dysregulation of collagen production and secretion contributes to aging and tissue fibrosis of major organs. How premature collagen proteins in the endoplasmic reticulum (ER) route as specialized cargos for secretion remains to be fully elucidated. Here, we report that TMEM39, an ER-localized transmembrane protein, regulates production and secretory cargo trafficking of procollagen. We identify the C. elegans ortholog TMEM-39 from an unbiased RNAi screen and show that deficiency of tmem-39 leads to striking defects in cuticle collagen production and constitutively high ER stress response. RNAi knockdown of the tmem-39 ortholog in Drosophila causes similar defects in collagen secretion from fat body cells. The cytosolic domain of human TMEM39A binds to Sec23A, a vesicle coat protein that drives collagen secretion and vesicular trafficking. TMEM-39 regulation of collagen secretion is independent of ER stress response and autophagy. We propose that roles of TMEM-39 in collagen secretion and preventing ER stress are likely evolutionarily conserved.
0

A Genetic Program Mediates Cold-warming Response and Promotes Stress-induced Phenoptosis in C. elegans

Wei Jiang et al.Feb 24, 2018
+6
Y
Y
W
How multicellular organisms respond to and are impacted by severe hypothermic stress is largely unknown. From C. elegans screens for mutants abnormally responding to cold-warming stimuli, we identify a molecular genetic pathway comprising ISY-1, a conserved uncharacterized protein, and ZIP-10, a bZIP-type transcription factor. ISY-1 gatekeeps the ZIP-10 transcriptional program by regulating the microRNA mir-60. Downstream of ISY-1 and mir-60, zip-10 levels rapidly and specifically increase upon transient cold-warming response. Prolonged zip-10 up-regulation induces several protease-encoding genes and promotes stress-induced organismic death, or phenoptosis, of C. elegans. zip-10 deficiency confers enhanced resistance to prolonged cold-warming stress, more prominently in adults than larvae. We conclude that the ZIP-10 genetic program mediates cold-warming response and may have evolved to promote wild-population kin selection under resource-limiting and thermal stress conditions.
0

Early-life stress triggers long-lasting organismal resilience and longevity via tetraspanin

Wei Jiang et al.Jan 1, 2023
+8
A
H
W
Early-life stress experiences can produce lasting impacts on organismal adaptation and fitness. How transient stress elicits memory-like physiological effects is largely unknown. Here we show that early-life thermal stress strongly up-regulates tsp-1, a gene encoding the conserved transmembrane tetraspanin in C. elegans. TSP-1 forms prominent multimers and stable web-like structures critical for membrane barrier functions in adults and during aging. The up-regulation of TSP-1 persists even after transient early-life stress. Such regulation requires CBP-1, a histone acetyl-transferase that facilitates initial tsp-1 transcription. Tetraspanin webs form regular membrane structures and mediate resilience-promoting effects of early-life thermal stress. Gain-of-function TSP-1 confers striking C. elegans longevity extension and thermal resilience in human cells. Together, our results reveal a cellular mechanism by which early-life thermal stress produces long-lasting memory-like impact on organismal resilience and longevity.
0

Broadly Conserved Roles of TMEM-131 Family Proteins in Intracellular Collagen Assembly and Secretory Cargo Trafficking

Zhe Zhang et al.Oct 5, 2019
+10
A
G
Z
Collagen is the most abundant protein in animals. Its dysregulation contributes to ageing and many human disorders, including tissue fibrosis in major organs. How premature collagen proteins in the endoplasmic reticulum (ER) assemble and route for secretion remains molecularly undefined. From an RNAi screen, we identified an uncharacterized C. elegans gene tmem-131, deficiency of which impairs collagen production and activates ER stress response. We found that N-termini of human TMEM131 contain bacterial PapD chaperone-like (PapD-L) domains, which recruit premature collagen monomers for proper assembly and secretion. C-termini of TMEM131 interact with TRAPPC8, a component of the TRAPP tethering complex, to drive collagen cargo trafficking from ER to the Golgi. We provide evidence that previously undescribed roles of TMEM131 in collagen recruitment and secretion are evolutionarily conserved in C. elegans, Drosophila and humans.
0

ER-GUARD: an evolutionarily conserved antioxidant defense system at ER membranes

Zhijian Ji et al.Jun 20, 2024
+6
H
T
Z
Abstract Oxidative protein folding in the endoplasmic reticulum (ER) is essential for all eukaryotic cells yet generates hydrogen peroxide (H2O2), a reactive oxygen species (ROS). The ER-transmembrane protein that provides reducing equivalents to ER and guards the cytosol for antioxidant defense remains unidentified. Here we combine AlphaFold2- based and functional reporter screens in C. elegans to identify a previously uncharacterized and evolutionarily conserved protein ERGU-1 that fulfills these roles. Deleting C. elegans ERGU-1 causes excessive H2O2 and transcriptional gene up- regulation through SKN-1, homolog of mammalian antioxidant master regulator NRF2. ERGU-1 deficiency also impairs organismal reproduction and behaviors. Both C. elegans and human ERGU-1 proteins localize to ER membranes and form network reticulum structures. We name this system ER-GUARD, E ndoplasmic R eticulum Gu ardian A egis of R edox D efense. Human and Drosophila homologs of ERGU-1 can rescue C. elegans mutant phenotypes, demonstrating evolutionarily ancient and conserved functions. Together, our results reveal an ER-membrane-specific protein machinery and defense-net system ER-GUARD for peroxide detoxification and suggest a previously unknown but conserved pathway for antioxidant defense in animal cells.
Load More