Summary The endoplasmic reticulum (ER) dramatically restructures in open mitosis to become excluded from the mitotic spindle; however, the significance of ER reorganization to mitotic progression is not known. Here, we demonstrate that limiting ER membrane biogenesis enables mitotic chromosome movements necessary for chromosome biorientation and prevention of micronuclei formation. Aberrantly expanded ER membranes increase the effective viscosity of the mitotic cytoplasm to physically restrict chromosome dynamics – slowed chromosome motions impede correction of mitotic errors induced by transient spindle disassembly, leading to severe micronucleation. We define the mechanistic link between regulation of ER membrane biogenesis and mitotic fidelity by demonstrating that a CTDNEP1-lipin 1-mTOR regulatory network limits ER lipid synthesis to prevent chromosome missegregation. Together, this work shows that ER membranes reorganize in mitosis to enable chromosome movements necessary for mitotic error correction and reveal dysregulated lipid metabolism as a potential source of aneuploidy in cancer cells.

Discovering new bacterial signaling pathways offers unique antibiotic strategies. Here, through an unbiased resistance screen of 3,884 gene knockout strains, we uncovered a previously unknown non-lytic bactericidal mechanism that sequentially couples three transporters and downstream transcription to lethally suppress respiration of the highly virulent

Abstract Adipose tissue is a critical regulator of energy balance that must rapidly shift its metabolism between fasting and feeding to maintain homeostasis. Adenosine has been characterized as an important regulator of adipocyte metabolism primarily through its actions on A 1 adenosine receptors (A1R). We sought to understand the role A1R plays in adipocytes during fasting and feeding to regulate glucose and lipid metabolism by using an inducible, adiponectin-Cre with Adora1 floxed mice (FAdora1 −/− ), where F designates a fat-specific deletion. Fadora1 −/− mice had impairments in the suppression of lipolysis by insulin on normal chow and impaired glucose tolerance on high-fat diet. FAdora1 −/− mice also exhibited a higher lipolytic response to isoproterenol than WT controls when fasted, but not after a 4-hour refeeding period. We found that FOXO1 binds to the A1R promoter in adipocytes. Upon feeding, signaling along the insulin-Akt-FOXO1 axis leads to a rapid downregulation of A1R transcript and desensitization of adipocytes to A1R agonism. Obesity also desensitizes adipocyte A1R, and this is accompanied by a disruption of cyclical changes in A1R transcription between fasting and refeeding. We propose that FOXO1 drives high A1R expression under fasted conditions to limit excess lipolysis during stress and augment insulin action upon feeding. Subsequent downregulation of A1R under fed conditions facilitates reentrance into the catabolic state upon fasting.

ABSTRACT Genome-wide association studies identified single nucleotide polymorphisms on chromosome 7 upstream of KLF14 to be associated with metabolic syndrome traits and increased risk for Type 2 Diabetes (T2D). The associations were more significant in women than in men. The risk allele carriers expressed lower levels of the transcription factor KLF14 in adipose tissues than non-risk allele carriers. To investigate how adipocyte KLF14 regulates metabolic traits in a sex-dependent manner, we characterized high-fat diet fed male and female mice with adipocyte-specific Klf14 deletion or overexpression. Klf14 deletion resulted in increased fat mass in female mice and decreased fat mass in male mice. Female Klf14- deficient mice had overall smaller adipocytes in subcutaneous fat depots but larger adipocytes in parametrial depots, indicating a shift in lipid storage from subcutaneous to visceral fat depots. They had reduced metabolic rates and increased respiratory exchange ratios consistent with increased utilization of carbohydrates as an energy source. Fasting and isoproterenol-induced adipocyte lipolysis was defective in female Klf14- deficient mice and concomitantly adipocyte triglycerides lipase mRNA levels were downregulated. Female Klf14- deficient mice cleared blood triglyceride and NEFA less efficiently than wild type. Finally, adipocyte-specific overexpression of Klf14 resulted in lower total body fat in female but not male mice. Taken together, consistent with human studies, adipocyte KLF14 deficiency in female but not in male mice causes increased adiposity and redistribution of lipid storage from subcutaneous to visceral adipose tissues. Increasing KLF14 abundance in adipocytes of females with obesity and T2D may provide a novel treatment option to alleviate metabolic abnormalities.