Abstract Electrical stimulation of the cervical vagus nerve using implanted electrodes (VNS) is FDA-approved for the treatment of drug-resistant epilepsy, treatment-resistant depression, and most recently, chronic ischemic stroke rehabilitation. However, VNS is critically limited by the unwanted stimulation of nearby neck muscles – a result of non-specific stimulation activating motor nerve fibers within the vagus. Prior studies suggested that precise placement of small epineural electrodes can modify VNS therapeutic effects, such as cardiac responses. However, it remains unclear if placement can alter the balance between intended effect and limiting side effect. We used an FDA investigational device exemption approved six-contact epineural cuff to deliver VNS in pigs and quantified how epineural electrode location impacts on- and off-target VNS activation. Detailed post-mortem histology was conducted to understand how the underlying neuroanatomy impacts observed functional responses. Here we report the discovery and characterization of clear neuroanatomy-dependent differences in threshold and saturation for responses related to both effect (change in heart rate) and side effect (neck muscle contractions). The histological and electrophysiological data were used to develop and validate subject-specific computation models of VNS, creating a well-grounded quantitative framework to optimize electrode location-specific activation of nerve fibers governing intended effect versus unwanted side effect.

Abstract Background Placement of the clinical vagus nerve stimulating cuff is a standard surgical procedure based on anatomical landmarks, with limited patient specificity in terms of fascicular organization or vagal anatomy. As such, the therapeutic effects are generally limited by unwanted side effects of neck muscle contractions, demonstrated by previous studies to result from stimulation of 1) motor fibers near the cuff in the superior laryngeal and 2) motor fibers within the cuff projecting to the recurrent laryngeal. Objective The use of patient-specific visualization of vagus nerve fascicular organization could better inform clinical cuff placement and improve clinical outcomes. Methods The viability of ultrasound, with the transducer in the surgical pocket, to visualize vagus nerve fascicular organization (i.e. vagotopy) was characterized in a pig model. Ultrasound images were matched to post-mortem histology to confirm the utility of ultrasound in identifying fascicular organization. Results High-resolution ultrasound accurately depicted the vagotopy of the pig vagus nerve intra-operatively, as confirmed via histology. The stereotypical pseudo-unipolar cell body aggregation at the nodose ganglion was identifiable, and these sensory afferent fascicular bundles were traced down the length of the vagus nerve. Additionally, the superior and recurrent laryngeal nerves were identified via ultrasound. Conclusions Intraoperative visualization of vagotopy and surrounding nerves using ultrasound is a novel approach to optimize stimulating cuff placement, avoid unwanted activation of motor nerve fibers implicated in off-target effects, and seed patient-specific models of vagal fiber activation to improve patient outcomes.

Abstract Objective Temporal interference stimulation (TIS) was proposed as a non-invasive, focal, and steerable deep brain stimulation method. However, the mechanisms underlying experimentally-observed suprathreshold TIS effects are unknown, and prior simulation studies had limitations in the representations of the TIS electric field (E-field) and cerebral neurons. We examined the E-field and neural response characteristics for TIS and related transcranial alternating current stimulation modalities. Approach Using the uniform-field approximation, we simulated a range of stimulation parameters in biophysically realistic model cortical neurons, including different orientations, frequencies, amplitude ratios, amplitude modulation, and phase difference of the E-fields, and obtained thresholds for both activation and conduction block. Main results For two E-fields with similar amplitudes (representative of E-field distributions at the target region), TIS generated an amplitude-modulated total E-field. Due to the phase difference of the individual E-fields, the total TIS E-field vector also exhibited rotation where the orientations of the two E-fields were not aligned (generally also at the target region). TIS activation thresholds (75–230 V/m) were similar to those of high-frequency stimulation with or without modulation and/or rotation. For E-field dominated by the high-frequency carrier and with minimal amplitude modulation and/or rotation (typically outside the target region), TIS was less effective at activation and more effective at block. Unlike amplitude-modulated high-frequency stimulation, TIS generated conduction block with some orientations and amplitude ratios of individual E-field at very high amplitudes of the total E-field (>1700 V/m). Significance The complex 3D properties of the TIS E-fields should be accounted for in computational and experimental studies. The mechanisms of suprathreshold cortical TIS appear to involve neural activity block and periodic activation or onset response, consistent with computational studies of peripheral axons. These phenomena occur at E-field strengths too high to be delivered tolerably through scalp electrodes and may inhibit endogenous activity in off-target regions, suggesting limited significance of suprathreshold TIS.

Abstract Background Transcranial magnetic stimulation (TMS) can modulate neural activity by evoking action potentials in subpopulations of cortical neurons. The TMS-induced electric field (E-field) can be simulated in subject-specific head models derived from MR images, but the spatial distribution of the E-field alone does not predict the physiological response. Coupling E-field models to populations of biophysically realistic neuron models yields insights into the activation mechanisms of TMS, but the significant computational cost associated with these models limits their use and eventual translation to clinically relevant applications. Objective The objective was to develop computationally efficient estimators of the activation thresholds of multi-compartmental cortical neuron models in response to TMS-induced E-field distributions. Methods Multi-scale models combining anatomically accurate finite element method (FEM) simulations of the TMS E-field with layer-specific representations of cortical neurons were used to generate a large dataset of activation thresholds. 3D convolutional neural networks (CNNs) were trained on these data to predict the activation threshold of specific model neurons given the local E-field distribution. Using training and test data from different head models, the CNN estimator was compared to an approach using the uniform E-field approximation to estimate thresholds in the non-uniform TMS-induced E-field. Results The 3D CNNs were more accurate than the uniform E-field approach, with mean absolute percent error (MAPE) on the test dataset below 2.5% compared to 5.9 – 9.8% with the uniform E-field approach. Further, there was a strong correlation between the CNN predicted and actual thresholds for all cell types ( R 2 > 0.96) compared to the uniform E-field approach ( R 2 = 0.62 – 0.91). The CNNs estimate thresholds with a 2 – 4 orders of magnitude reduction in the computational cost of the multi-compartmental neuron models. Conclusion 3D CNNs can estimate rapidly and accurately the TMS activation thresholds of biophysically realistic neuron models using sparse samples of the local E-field, enabling simulating responses of large neuron populations or parameter space exploration on a personal computer.

Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a non-invasive brain stimulation modality that can alter cortical excitability. However, it remains unclear how the subcellular elements of different neuron types are polarized by specific electric field (E-field) distributions.To quantify neuronal polarization generated by tDCS in a multi-scale computational model.We embedded layer-specific, morphologically-realistic cortical neuron models in a finite element model of the E-field in a human head and simulated steady-state polarization generated by conventional primary-motor-cortex-supraorbital (M1-SO) and 4×1 high-definition (HD) tDCS. We quantified somatic, axonal, and dendritic polarization of excitatory pyramidal cells in layers 2/3, 5, and 6, as well as inhibitory interneurons in layers 1 and 4 of the hand knob.Axonal and dendritic terminals were polarized more than the soma in all neurons, with peak axonal and dendritic polarization of 0.92 mV and 0.21 mV, respectively, compared to peak somatic polarization of 0.07 mV for 1.8 mA M1-SO stimulation. Both montages generated regions of depolarization and hyperpolarization beneath the M1 anode; M1-SO produced slightly stronger, more diffuse polarization peaking in the central sulcus, while 4×1 HD produced higher peak polarization in the gyral crown. Simulating polarization by uniform local E-field approximated the spatial distribution of tDCS polarization but produced large errors in some regions.Polarization of pre- and postsynaptic compartments of excitatory and inhibitory cortical neurons may play a significant role in tDCS neuromodulation. These effects cannot be predicted from the E-field distribution alone but rather require calculation of the neuronal response.

Objective: Our goal was to determine the conditions for which a more precise calculation of the electric potential than the quasi-static approximation may be needed in models of electrical neurostimulation, particularly for signals with kilohertz-frequency components. Approach: We conducted a comprehensive quantitative study of the differences in nerve fiber activation and conduction block when using the quasi-static and Helmholtz approximations for the electric potential in a model of electrical neurostimulation. Main results: We first show that the potentials generated by sources of unbalanced pulses exhibit different transients as compared to those of energy-balanced pulses, and this is disregarded by the quasi-static assumption. Secondly, the relative errors for current-distance curves were below 3%, while for strength-duration curves the variations ranged between 1-17%, but could be improved to less than 3% across the range of pulse duration by providing a corrected quasi-static conductivity. Third, we extended our analysis to trains of pulses and reported a "congruence area" below 700 Hz, where the fidelity of fiber responses is maximal for supra-threshold stimulation. Further examination of waveforms and polarities revealed similar fidelities in the congruence area, but significant differences were observed beyond this area. However, the spike-train distance revealed differences in activation patterns when comparing the response generated by each model. Finally, in simulations of conduction-block, we found that block thresholds exhibited errors above 20% for repetition rates above 10 kHz. Yet, employing a corrected value of the conductivity improved the agreement between models, with errors no greater than 8%. Significance: Our results emphasize that the quasi-static approximation cannot be naively extended to electrical stimulation with high-frequency components, and notable differences can be observed in activation patterns. As well, we introduce a methodology to obtain more precise model responses using the quasi-static approach, which can be a valuable resource in computational neuroengineering.

Summary While deep brain stimulation (DBS) is widely employed for managing motor symptoms in Parkinson’s disease (PD), its exact circuit mechanisms remain controversial. To identify the neural targets affected by therapeutic DBS in PD, we analyzed DBS-evoked whole brain activity in female hemi-parkinsonian rats using function magnetic resonance imaging (fMRI). We delivered subthalamic nucleus (STN) DBS at various stimulation pulse repetition rates using optogenetics, allowing unbiased examinations of cell-type specific STN feed-forward neural activity. Unilateral STN optogenetic stimulation elicited pulse repetition rate-dependent alterations of blood-oxygenation-level-dependent (BOLD) signals in SNr (substantia nigra pars reticulata), GP (globus pallidus), and CPu (caudate putamen). Notably, these manipulations effectively ameliorated pathological circling behavior in animals expressing the kinetically faster Chronos opsin, but not in animals expressing ChR2. Furthermore, mediation analysis revealed that the pulse repetition rate-dependent behavioral rescue was significantly mediated by optogenetically induced activity changes in GP and CPu, but not in SNr. This suggests that the activation of GP and CPu are critically involved in the therapeutic mechanisms of STN DBS.

We present a theory and computational models to couple the electric field induced by magnetic stimulation to neuronal membranes. The response of neuronal membranes to induced electric fields is examined under different time scales, and the characteristics of the primary and secondary electric fields from electromagnetic induction and charge accumulation on conductivity boundaries, respectively, are analyzed. Based on the field characteristics and decoupling of the longitudinal and transverse field components along the neural cable, quasi-potentials are a simple and accurate approximation for coupling of magnetically induced electric fields to neurons and a modified cable equation provides theoretical consistency for magnetic stimulation. The conventional and modified cable equations are used to simulate magnetic stimulation of long peripheral nerves by circular and figure-8 coils. Activation thresholds are obtained over a range of lateral and vertical coil positions for two nonlinear membrane models representing unmyelinated and myelinated axons and also for undulating myelinated axons. For unmyelinated straight axons, the thresholds obtained with the modified cable equation are significantly lower due to transverse polarization, and the spatial distributions of thresholds as a function of coil position differ significantly from predictions by the activating function. For myelinated axons, the transverse field contributes negligibly to activation thresholds, whereas axonal undulation can increase or decrease thresholds depending on coil position. The analysis provides a rigorous theoretical foundation and implementation methods for the use of the cable equation to model neuronal response to magnetically induced electric fields. Experimentally observed stimulation with the electric fields perpendicular to the nerve trunk cannot be explained by transverse polarization alone and is likely due to nerve fiber undulation and other geometrical inhomogeneities.

ABSTRACT Transcranial magnetic stimulation (TMS) is a non-invasive, FDA-cleared treatment for neuropsychiatric disorders with broad potential for new applications, but the neural circuits that are engaged during TMS are still poorly understood. Recordings of neural activity from the corticospinal tract provide a direct readout of the response of motor cortex to TMS, and therefore a new opportunity to model neural circuit dynamics. The study goal was to use epidural recordings from the cervical spine of human subjects to develop a computational model of a motor cortical macrocolumn through which the mechanisms underlying the response to TMS, including direct and indirect waves, could be investigated. An in-depth sensitivity analysis was conducted to identify important pathways, and machine learning was used to identify common circuit features among these pathways. Sensitivity analysis identified neuron types that preferentially contributed to single corticospinal waves. Single wave preference could be predicted using the average connection probability of all possible paths between the activated neuron type and L5 pyramidal tract neurons (PTNs). For these activations, the total conduction delay of the shortest path to L5 PTNs determined the latency of the corticospinal wave. Finally, there were multiple neuron type activations that could preferentially modulate a particular corticospinal wave. The results support the hypothesis that different pathways of circuit activation contribute to different corticospinal waves with participation of both excitatory and inhibitory neurons. Moreover, activation of both afferents to the motor cortex as well as specific neuron types within the motor cortex initiated different I-waves, and the results were interpreted to propose the cortical origins of afferents that may give rise to certain I-waves. The methodology provides a workflow for performing computationally tractable sensitivity analyses on complex models and relating the results to the network structure to both identify and understand mechanisms underlying the response to acute stimulation. AUTHOR SUMMARY Understanding circuit mechanisms underlying the response to transcranial magnetic stimulation remains a significant challenge for translational and clinical research. Computational models can reconstruct network activity in response to stimulation, but basic sensitivity analyses are insufficient to identify the fundamental circuit properties that underly an evoked response. We developed a data-driven neuronal network model of motor cortex, constrained with human recordings, that reproduced the corticospinal response to magnetic stimulation. The model supported several hypotheses, e.g., the importance of stimulating incoming fibers as well as neurons within the cortical column and the relevance of both excitatory and inhibitory neurons. Following a sensitivity analysis, we conducted a secondary structural analysis that linked the results of the sensitivity analysis to the network using machine learning. The structural analysis pointed to anatomical mechanisms that contributed to specific peaks in the response. Generally, given the anatomy and circuit of a neural region, identifying strongly connected paths in the network and the conduction delays of these paths can screen for important contributors to response peaks. This work supports and expands on hypotheses explaining the response to transcranial magnetic stimulation and adds a novel method for identifying generalizable neural circuit mechanisms.

ABSTRACT Background Intracortical microstimulation (ICMS) is used to map neuronal circuitry in the brain and restore lost sensory function, including vision, hearing, and somatosensation. The temporal response of cortical neurons to single pulse ICMS is remarkably stereotyped and comprises short latency excitation followed by prolonged inhibition and, in some cases, rebound excitation. However, the neural origin of the different response components to ICMS are poorly understood, and the interactions between the three response components during trains of ICMS pulses remains unclear. Objective We used computational modeling to determine the mechanisms contributing to the temporal response to ICMS in model cortical pyramidal neurons. Methods We built a biophysically based computational model of a cortical column comprising neurons with realistic morphology and synapses and quantified the temporal response of cortical neurons to different ICMS protocols. We characterized the temporal responses to single pulse ICMS across stimulation intensities and inhibitory (GABA-B/GABA-A) synaptic strengths. To probe interactions between response components, we quantified the response to paired pulse ICMS at different inter-pulse intervals and the response to short trains at different stimulation frequencies. Finally, we evaluated the performance of biomimetic ICMS trains in evoking a sustained neural response. Results Single pulse ICMS evoked short latency excitation followed by a period of inhibition, but model neurons did not exhibit post-inhibitory rebound excitation. The strength of short latency excitation increased and the duration of inhibition increased with increased stimulation amplitude. Prolonged inhibition resulted from both after-hyperpolarization currents and GABA-B synaptic transmission. During the paired pulse protocol, the strength of short latency excitation evoked by a test pulse decreased marginally compared to those evoked by a single pulse for interpulse intervals (IPI) <100 ms. Further, the duration of inhibition evoked by the test pulse was prolonged compared to single pulse for IPIs < 40ms and was not predicted by linear superposition of individual inhibitory responses. For IPIs>40 ms, the duration of inhibition evoked by the test pulse was comparable to those evoked by a single pulse. Short ICMS trains evoked repetitive excitatory responses against a background of inhibition. However, the strength of the repetitive excitatory response declined during ICMS at higher frequencies. Further, the duration of inhibition at the cessation of ICMS at higher frequencies was prolonged compared to the duration following a single pulse. Biomimetic pulse trains evoked comparable neural response between the onset and offset phases despite the presence of stimulation induced inhibition. Conclusions The cortical column model replicated the short latency excitation and long-lasting inhibitory components of the stereotyped neural response documented in experimental ICMS studies. Both cellular and synaptic mechanisms influenced the response components generated by ICMS. The non-linear interactions between response components resulted in dynamic ICMS-evoked neural activity and may play an important role in mediating the ICMS-induced precepts. HIGHLIGHTS Implemented a biophysically based computational model of the cortical column to study the temporal response of neurons to intracortical microstimulation (ICMS) Temporal response of model neurons comprised short latency excitation followed by a long-lasting inhibition but did not include rebound excitation. Excitation was mediated by both direct (antidromic) and indirect synaptic mechanisms and inhibition by both cellular (after-hyperpolarizing currents) and synaptic (GABAergic) mechanisms. The temporal dynamics of the response to ICMS should be considered when designing paradigms for sensory prosthetic applications.