Abstract Background Children born extremely preterm are at heightened risk for intellectual and social impairment, including Autism Spectrum Disorder (ASD). There is increasing evidence for a key role of the placenta in prenatal developmental programming, suggesting that the placenta may explain origins of neurodevelopmental outcomes. Methods We examined associations between placental genomic and epigenomic profiles and assessed their ability to predict intellectual and social impairment at age 10 years in 379 children from the Extremely Low Gestational Age Newborn (ELGAN) cohort. Assessment of intellectual ability (IQ) and social function was completed with the Differential Ability Scales-II (DAS-II) and Social Responsiveness Scale (SRS), respectively. Examining IQ and SRS allows for studying ASD risk beyond the diagnostic criteria, as IQ and SRS are continuous measures strongly correlated with ASD. Genome-wide mRNA, CpG methylation and miRNA were assayed with the Illumina Hiseq 2500, HTG EdgeSeq miRNA Whole Transcriptome Assay, and Illumina EPIC/850K array, respectively. We conducted genome-wide differential mRNA/miRNA and epigenome-wide placenta analyses. These molecular features were integrated for a predictive analysis of IQ and SRS outcomes using kernel aggregation regression. We lastly examined associations between ASD and the genomically-predicted component of IQ and SRS. Results Genes with important roles in placenta angiogenesis and neural function were associated with intellectual and social impairment. Kernel aggregations of placental multi-omics strongly predicted intellectual and social function, explaining approximately 8% and 12% of the variance in SRS and IQ scores via cross-validation, respectively. Predicted in-sample SRS and IQ showed significant positive and negative associations with ASD case-control status. Limitations The ELGAN is a cohort of children born pre-term, andgeneralization may be affected by unmeasured confounders associated with low gestational age. We conducted external validation of predictive models, though the sample size of the out-sample dataset ( N = 49) and the scope of the available placental datasets are limited. Further validation of the models is merited. Conclusions Aggregating information from biomarkers within and between molecular data types improves prediction of complex traits like social and intellectual ability in children born extremely preterm, suggesting that traits influenced by the placenta-brain axis may be omnigenic.

Trophoblasts are the principal cell type of the placenta. The use of human trophoblast stem cells (hTSCs) as a model for studies of early placental development is hampered by limited genetic diversity of existing hTSC lines, and constraints on using human fetal tissue or embryos needed to generate additional cell lines. Here we report the derivation of two distinct stem cells of the trophectoderm lineage from human pluripotent stem cells. The first is a CDX2- stem cell equivalent to primary hTSCs - they both exhibit identical expression of key markers, are maintained in culture and differentiate under similar conditions, and share high transcriptome similarity. The second is a CDX2+ putative human trophectoderm stem cell (hTESC) with distinct cell culture requirements and differences in gene expression and differentiation relative to hTSCs. Derivation of hTSCs and hTESCs from pluripotent stem cells significantly enables construction of models for normal and pathological placental development.

Latina mothers, who have the highest fertility rate among all ethnic groups in the US, are often exposed to discrimination. The biological impacts of this discrimination are unknown. This study is the first to explore the relationship between discrimination and DNA methylation of stress regulatory genes in Latinas. Our sample was Latina women (n = 147) with a mean age of 27.6 years who were assessed at 24-32 weeks gestation (T1) and 4-6 weeks postpartum (T2) and reside in the U.S. Blood was collected at T1, and the Everyday Discrimination Scale (EDS) was administered at T1 and T2. DNA Methylation at candidate gene regions was determined by bisulphite pyrosequencing. Associations between EDS and DNA methylation were assessed via zero-inflated Poisson models, adjusting for covariates and multiple-test comparisons. Discrimination was negatively associated with methylation at CpG sites within the glucocorticoid receptor (NR3C1) and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) genes that were consistent over time. In addition, discrimination was negatively associated with methylation of a CpG in the glucocorticoid binding protein (FKBP5) at T1 but not at T2. This study underscores the complex biological pathways between discrimination and epigenetic modification in Latina women that warrant further investigation to better understand the genetic and psychopathological impact of discrimination on Latino mothers and their families.

Abstract DNA methylation at CpG dinucleotides is one of the most extensively studied epigenetic marks. With technological advancements, geneticists can profile DNA methylation with multiple reliable approaches. However, profiling platforms can differ substantially in the CpGs they assess, consequently hindering integrated analysis across platforms. Here, we present CpG impUtation Ensemble (CUE), which leverages multiple classical statistical and modern machine learning methods, to impute from the Illumina HumanMethylation450 (HM450) BeadChip to the Illumina HumanMethylationEPIC (HM850) BeadChip. Data were analyzed from two population cohorts with methylation measured both by HM450 and HM850: the Extremely Low Gestational Age Newborns (ELGAN) study ( n =127, placenta) and the VA Boston Posttraumatic Stress Disorder (PTSD) genetics repository ( n =144, whole blood). Cross-validation results show that CUE achieves the lowest predicted root mean square error (RMSE) (0.026 in PTSD) and the highest accuracy (99.97% in PTSD) compared with five individual methods tested, including k-nearest-neighbors, logistic regression, penalized functional regression, random forest and XGBoost. Finally, among all 339,033 HM850-only CpG sites shared between ELGAN and PTSD, CUE successfully imputed 289,604 (85.4%) sites, where success was defined as RMSE < 0.05 and accuracy >95% in PTSD. In summary, CUE is a valuable tool for imputing CpG methylation from the HM450 to HM850 platform.

The MiniMUGA genotyping array is a popular tool for genetic QC of laboratory mice and genotyping of samples from most types of experimental crosses involving laboratory strains, particularly for reduced complexity crosses. The content of the production version of the MiniMUGA array is fixed; however, there is the opportunity to improve array's performance and the associated report's usefulness by leveraging thousands of samples genotyped since the initial description of MiniMUGA in 2020. Here we report our efforts to update and improve marker annotation, increase the number and the reliability of the consensus genotypes for inbred strains and increase the number of constructs that can reliably be detected with MiniMUGA. In addition, we have implemented key changes in the informatics pipeline to identify and quantify the contribution of specific genetic backgrounds to the makeup of a given sample, remove arbitrary thresholds, include the Y Chromosome and mitochondrial genome in the ideogram, and improve robust detection of the presence of commercially available substrains based on diagnostic alleles. Finally, we have made changes to the layout of the report, to simplify the interpretation and completeness of the analysis and added a table summarizing the ideogram. We believe that these changes will be of general interest to the mouse research community and will be instrumental in our goal of improving the rigor and reproducibility of mouse-based biomedical research.