Incorporating functional aspects into polygenic scores may accelerate early diagnosis and the discovery of therapeutic targets. Yet, existing polygenic scores summarize information from genome wide statistical associations between SNPs and phenotypes. We developed the novel biologically informed, expression-based polygenic scores (ePRS or ePGS). The method characterizes tissue specific gene co-expression networks from genome-wide RNA sequencing data and incorporates this information into polygenic scores. Performance and characteristics of the ePGS were compared to traditional polygenic risk score (PRS). We observed that ePGS differs from PRS for aggregating information on; i. the relation between different genes (co-expression); ii. the levels of tissue-specific gene expression; iii. the genetic variation of the target sample; iv. the tissue-specific effect size of the association between genotyping and gene expression; v. the portability across different ancestries. Variations in the ePGS represent individual variations in the expression of a tissue-specific gene co-expression network, and this methodology may profoundly influence the way we study human disease biology.

Abstract Cardiometabolic and psychiatric disorders often co-exist and share common early life risk factors, such as low birth weight. However, the biological pathways linking early adversity to adult cardiometabolic/psychiatric comorbidity remain unknown. Dopamine (DA) neurotransmission in the striatum is sensitive to early adversity and influences the development of both cardiometabolic and psychiatric diseases. Here we show that a co-expression based polygenic score (ePGS) reflecting individual variations in the expression of the striatal dopamine transporter gene ( SLC6A3 ) network significantly interacts with birth weight to predict psychiatric and cardiometabolic comorbidities in both adults (UK Biobank, N = 225,972) and adolescents (ALSPAC, N = 1188). Decreased birth weight is associated with an increased risk for psychiatric and cardiometabolic comorbidities, but the effect is dependent on a striatal SLC6A3 ePGS, that reflects individual variation in gene expression of genes coexpressed with the SLC6A3 gene in the striatum. Neuroanatomical analyses revealed that SNPs from the striatum SLC6A3 ePGS were significantly associated with prefrontal cortex gray matter density, suggesting a neuroanatomical basis for the link between early adversity and psychiatric and cardiometabolic comorbidity. Our study reveals that psychiatric and cardiometabolic diseases share common developmental pathways and underlying neurobiological mechanisms that includes dopamine signaling in the striatum.