The development of biological markers of aging has primarily focused on adult samples. Epigenetic clocks are a promising tool for measuring biological age that show impressive accuracy across most tissues and age ranges. In adults, deviations from the DNA methylation (DNAm) age prediction are correlated with several age-related phenotypes, such as mortality and frailty. In children, however, fewer such associations have been made, possibly because DNAm changes are more dynamic in pediatric populations as compared to adults. To address this gap, we aimed to develop a highly accurate, noninvasive, biological measure of age specific to pediatric samples using buccal epithelial cell DNAm. We gathered 1,721 genome-wide DNAm profiles from 11 different cohorts of typically developing individuals aged 0 to 20 y old. Elastic net penalized regression was used to select 94 CpG sites from a training dataset (

Conventional polygenic scores derived from genome-wide association studies do not reflect gene networks that code for biological functions. We present an alternative approach creating a biologically informed polygenic score based on the insulin receptor (IR) gene networks in the mesocorticolimbic system and hippocampus that regulate reward sensitivity/inhibitory control and memory, respectively. Across multiple samples (n = 4300) our biologically-informed IR-PRS score showed better prediction of child impulsivity and cognitive performance, as well as risk for early addiction onset and Alzheimer's disease in comparison to conventional polygenic scores for ADHD, addiction and dementia. This novel, biologically-informed approach enables the use of genomic datasets to probe relevant biological processes involved in neural function and disorders.

Incorporating functional aspects into polygenic scores may accelerate early diagnosis and the discovery of therapeutic targets. Yet, existing polygenic scores summarize information from genome wide statistical associations between SNPs and phenotypes. We developed the novel biologically informed, expression-based polygenic scores (ePRS or ePGS). The method characterizes tissue specific gene co-expression networks from genome-wide RNA sequencing data and incorporates this information into polygenic scores. Performance and characteristics of the ePGS were compared to traditional polygenic risk score (PRS). We observed that ePGS differs from PRS for aggregating information on; i. the relation between different genes (co-expression); ii. the levels of tissue-specific gene expression; iii. the genetic variation of the target sample; iv. the tissue-specific effect size of the association between genotyping and gene expression; v. the portability across different ancestries. Variations in the ePGS represent individual variations in the expression of a tissue-specific gene co-expression network, and this methodology may profoundly influence the way we study human disease biology.

Motivation: Polygenic risk scores describe the genomic contribution to complex phenotypes and consistently account for a larger proportion of the variance than single nucleotide polymorphisms alone. However, there is little consensus on the optimal data input for generating polygenic risk scores and existing approaches largely preclude the use of imputed posterior probabilities and strand-ambiguous SNPs. Results: We developed PRS-on-Spark (PRSoS) a polygenic risk score software implemented in Apache Spark and Python that accommodates a variety of data input (e.g., observed genotypes, imputed genotypes or imputed dosage data) and strand-ambiguous SNPs. We show that PRSoS is flexible and efficient, accommodates strand-ambiguous SNP and computes polygenic risk scores at a range of p-value thresholds more quickly than existing software (PRSice). We also show that the use of imputed posterior probabilities and the inclusion of strand ambiguous SNPs increase the proportion of variance explained by a polygenic risk scores for major depression. Availability and Implementation: PRSoS is written in Apache Spark and Python and is freely available (see https://github.com/MeaneyLab/PRSoS).

Abstract Cardiometabolic and psychiatric disorders often co-exist and share common early life risk factors, such as low birth weight. However, the biological pathways linking early adversity to adult cardiometabolic/psychiatric comorbidity remain unknown. Dopamine (DA) neurotransmission in the striatum is sensitive to early adversity and influences the development of both cardiometabolic and psychiatric diseases. Here we show that a co-expression based polygenic score (ePGS) reflecting individual variations in the expression of the striatal dopamine transporter gene ( SLC6A3 ) network significantly interacts with birth weight to predict psychiatric and cardiometabolic comorbidities in both adults (UK Biobank, N = 225,972) and adolescents (ALSPAC, N = 1188). Decreased birth weight is associated with an increased risk for psychiatric and cardiometabolic comorbidities, but the effect is dependent on a striatal SLC6A3 ePGS, that reflects individual variation in gene expression of genes coexpressed with the SLC6A3 gene in the striatum. Neuroanatomical analyses revealed that SNPs from the striatum SLC6A3 ePGS were significantly associated with prefrontal cortex gray matter density, suggesting a neuroanatomical basis for the link between early adversity and psychiatric and cardiometabolic comorbidity. Our study reveals that psychiatric and cardiometabolic diseases share common developmental pathways and underlying neurobiological mechanisms that includes dopamine signaling in the striatum.