Determining whether a person with stroke has reached their full potential for recovery is difficult. While techniques such as transcranial magnetic stimulation (TMS) and MRI have some prognostic value, their role in rehabilitation is undefined. This study used TMS and MRI to determine which factors predict functional potential, defined as an individual's capacity for further functional improvement at least 6 months following stroke. We studied 21 chronic stroke patients with upper limb impairment. The functional integrity of the corticospinal tracts (CSTs) was assessed using TMS and functional MRI. The presence or absence of motor-evoked responses (MEPs) to TMS in the affected upper limb, and the lateralization of cortical activity during affected hand use were determined. The structural integrity of the CST was assessed using MRI, and diffusion tensor imaging was used to measure the asymmetry in fractional anisotropy (FA) of the internal capsules. A multiple linear regression analysis was performed, to predict both clinical score at inception and change in clinical score for 17 patients who completed a 30 day programme of motor practice with the affected upper limb. The main findings were that in patients with MEPs, meaningful gains were still possible 3 years after stroke, although the capacity for improvement declined with time. In patients without MEPs, functional potential declines with increasing CST disruption, with no meaningful gains possible if FA asymmetry exceeds a value of 0.25. This study is the first to demonstrate the complementary nature of TMS and MRI techniques in predicting functional potential in chronic stroke patients. An algorithm is proposed for the selection of individualized rehabilitation strategies, based on the prediction of functional potential. These strategies could include neuromodulation using a range of emerging techniques, to prime the motor system for a plastic response to rehabilitation.

Response inhibition is essential for navigating everyday life. Its derailment is considered integral to numerous neurological and psychiatric disorders, and more generally, to a wide range of behavioral and health problems. Response-inhibition efficiency furthermore correlates with treatment outcome in some of these conditions. The stop-signal task is an essential tool to determine how quickly response inhibition is implemented. Despite its apparent simplicity, there are many features (ranging from task design to data analysis) that vary across studies in ways that can easily compromise the validity of the obtained results. Our goal is to facilitate a more accurate use of the stop-signal task. To this end, we provide 12 easy-to-implement consensus recommendations and point out the problems that can arise when they are not followed. Furthermore, we provide user-friendly open-source resources intended to inform statistical-power considerations, facilitate the correct implementation of the task, and assist in proper data analysis.

Volitional inhibition is the voluntary prevention of a prepared movement. Here we ask whether primary motor cortex (M1) is a site of convergence of cortical activity associated with movement preparation and volitional inhibition. Volitional inhibition was studied by presenting a stop signal before execution of an anticipated response that requires a key lift to intercept a revolving dial. Motor evoked potentials (MEPs) were elicited in intrinsic hand muscles by transcranial magnetic stimulation (TMS) to assess corticomotor excitability and short interval intracortical inhibition (sICI) during task performance. The closer the stop cue was presented to the anticipated response, the harder it was for subjects to inhibit their response. Corticomotor pathway excitability was temporally modulated during volitional inhibition. Using subthreshold TMS, corticomotor excitability was reduced for Stop trials relative to Go trials from 140 ms after the cue. sICI was significantly greater for Stop trials compared with Go trials at a time that preceded the onset of muscle activity associated with the anticipated response. These results provide evidence that volitional inhibition is exerted at a cortical level and that inhibitory networks within M1 contribute to volitional inhibition of prepared action.

ABSTRACT Introduction Theta burst stimulation (TBS) is a non-invasive brain stimulation paradigm capable of influencing cortical circuits in humans by inducing neural plasticity. Applying spaced blocks of TBS can affect both the direction and magnitude of plasticity, but the impact of interval duration on these interactions following intermittent TBS (iTBS) is unclear. Objectives To assess the effect of interval duration on plasticity magnitude/direction following spaced iTBS. Methods 15 healthy participants received three different iTBS conditions on separate days: single iTBS; spaced iTBS with a 5 minute interval (iTBS-5); and spaced iTBS with a 15 minute interval (iTBS-15). Changes in cortical excitability and short-interval cortical inhibition (SICI) resulting from iTBS were assessed via motor-evoked potentials (MEPs) measured from the first dorsal interosseus muscle before and up to 60 mins following stimulation. Results iTBS-15 increased MEP amplitude up to 60 mins post stimulation, whereas iTBS-5 decreased MEP amplitude. In contrast, MEP amplitude was not altered by single iTBS. Despite the significant effect of iTBS-15 on MEP amplitude at the group level, there was still considerable inter-individual variability, with only 53% of individuals meeting response criteria. Modulation of SICI did not differ between conditions. Conclusions The interval duration between spaced iTBS plays an important role in determining the direction of plasticity on excitatory, but not inhibitory circuits in human motor cortex. While iTBS-15 can increase the magnitude of facilitation in some individuals compared to single iTBS, this approach still suffers from high inter-individual variability.

Abstract Transcranial magnetic stimulation (TMS) is a non-invasive brain stimulation technique with the capacity to modulate brain network connectivity and cognitive function. Recent studies have demonstrated long-lasting improvements in associative memory and resting-state connectivity following multi-day repetitive TMS (rTMS) to individualised parietal-hippocampal networks. We aimed to assess the reproducibility and network- and cognitive-specificity of these effects following multi-day rTMS. Participants received four days of 20 Hz rTMS to a subject-specific region of left lateral parietal cortex exhibiting peak functional connectivity to the left hippocampus. In a separate week, the same stimulation protocol was applied to a subject-specific region of pre-supplementary motor area (pre-SMA) exhibiting peak functional connectivity to the left putamen. We assessed changes to associative memory before and after each week of stimulation (N = 39), and changes to resting-state functional connectivity before and after stimulation in week one (N = 36). We found no evidence of long-lasting enhancement of associative memory or increased parieto-hippocampal connectivity following multi-day rTMS to the parietal cortex, nor increased pre-SMA-putamen connectivity following multi-day rTMS to pre-SMA. Instead, we observed some evidence of site-specific modulations of functional connectivity lasting ∼24 hours, with reduced connectivity within targeted networks and increased connectivity across distinct non-targeted networks. Our findings suggest a complex interplay between multi-day rTMS and network connectivity. Further work is required to develop reliable rTMS paradigms for driving changes in functional connectivity between cortical and subcortical regions.

Abstract Rationale: Dopamine signalling supports motor skill learning in a variety of ways, including through an effect on cortical and striatal plasticity. One neuromodulator that has been consistently linked to motor skill learning is dopamine. However, the specific role of dopamine D2 receptor in the acquisition and consolidation stages of motor learning remains unclear. Objectives To examine the effect of a selective D2 receptor antagonist on human motor skill acquisition and consolidation. Methods In this randomised, double-blind, placebo-controlled design, healthy adult men and women (N = 23) completed a sequential motor skill learning task after taking either sulpiride (800mg) or placebo. A 20-minute bout of high-intensity interval cycling exercise was included to enhance experimental effects and counteract potentially confounding sedative effects of sulpiride. Results Sulpiride reduced performance during motor skill acquisition relative to placebo in the first session, however this difference was abolished at the subsequent retention test. Sulpiride did not reduce consolidation of learning as expected, however it led to a reduction in speed of execution relative to placebo. Conclusions Our results demonstrate that neuromodulation at the dopamine D2 receptor is critical in the early acquisition of a novel motor skill. These results may have functional relevance in motor rehabilitation as reduced dopamine transmission can impact performance during initial learning and slow subsequent performance of the skill.

Abstract Working memory (WM) refers to the capacity to temporarily retain and manipulate finite amounts of information; a critical process in complex behaviours such as reasoning, comprehension, and learning. This cognitive function is supported by a parietal-prefrontal network and linked to the activity of key neurotransmitters, such as gamma-aminobutyric acid (GABA). Impairments in WM are seen in a range of psychiatric and neurological disorders, and there are currently no effective treatments. In this study, we analysed secondary outcome measures from a trial investigating the effects of multi-day rTMS on cognition. Participants received four days of 20 Hz rTMS to an individualised region of left parietal cortex in one week, and an individualised region of pre-supplementary motor area (pre-SMA) in a separate week. We assessed changes to WM function before and after each week of stimulation (N = 39), and changes to GABA concentration before and after stimulation in week one using MR spectroscopy (N = 18 per stimulation condition). We hypothesised that parietal rTMS would enhance WM and alter GABA concentration at the site of stimulation, but this was not observed. Instead, we report some evidence of improved WM function following the first week of pre-SMA rTMS stimulation, and a generalised increase in GABA concentration across both parietal and pre-SMA voxels following pre-SMA rTMS. Additionally, we found that higher cardiorespiratory fitness was associated with greater WM improvement following pre-SMA stimulation. This study does not support the use of parietal multi-day rTMS for the enhancement of working memory. In contrast, the results suggest that increasing cardiorespiratory fitness may provide a novel approach to enhance the effects of pre-SMA rTMS on cognition.

Abstract Transcranial magnetic stimulation (TMS) is a powerful tool to investigate cortical circuits. Changes in cortical excitability following TMS are typically assessed by measuring changes in either conditioned motor-evoked potentials (MEPs) following paired-pulse TMS over motor cortex or evoked potentials measured with electroencephalography following single-pulse TMS (TEPs). However, it is unclear whether these two measures of cortical excitability index the same cortical response. Twenty-four healthy participants received local and interhemispheric paired-pulse TMS over motor cortex with eight inter-pulse intervals, suband suprathreshold conditioning intensities, and two different pulse waveforms, while MEPs were recorded from a hand muscle. TEPs were also recorded in response to single-pulse TMS using the conditioning pulse alone. The relationships between TEPs and conditioned-MEPs were evaluated using metrics sensitive to both their magnitude at each timepoint and their overall shape across time. The impacts of undesired sensory potentials resulting from TMS pulse and muscle contractions were also assessed on both measures. Both conditioned-MEPs and TEPs were sensitive to re-afferent somatosensory activity following motor-evoked responses, but over different post-stimulus timepoints. Moreover, the amplitude of low-frequency oscillations in TEPs was strongly correlated with the sensory potentials, whereas early and local high-frequency responses showed minimal relationships. Accordingly, conditioned-MEPs did not correlate with TEPs in the time domain but showed high shape similarity with the amplitude of high-frequency oscillations in TEPs. Therefore, despite the effects of sensory confounds, the TEP and MEP measures share a response component, suggesting that they index a similar cortical response and perhaps the same neuronal populations.

Abstract Background In primary motor cortex, changes in excitatory and inhibitory neurotransmission (E:I balance) accompany motor sequence learning. In particular, there is an early reduction in inhibition (i.e., disinhibition). The supplementary motor area (SMA) is a key brain region involved in the learning of sequences, however the neurophysiological mechanisms within SMA which support motor sequence learning remain poorly understood. Disinhibition may also occur in SMA, but this possibility remains unexamined. Objective We investigated disinhibition within SMA during motor sequence learning using combined transcranial magnetic stimulation (TMS) and electroencephalography (EEG). Methods Twenty-nine healthy adults practiced a sequential motor task. TMS-evoked potentials (TEPs) resulting from SMA stimulation were measured with EEG before, during, and after practice. The N45 TEP peak was our primary measure of disinhibition. Furthermore, the slope of aperiodic EEG activity was included as an additional E:I balance measure. Results Significant improvements in task performance (i.e., learning) occurred with practice. We observed smaller N45 amplitudes during early learning relative to baseline (both p < .01), indicative of disinhibition. Intriguingly, aperiodic exponents increased as learning progressed and were associated with greater sequence learning ( p < .05). Conclusion Our results show disinhibition within SMA during the planning phase of motor sequence learning and thus provide novel understanding on the neurophysiological mechanisms within higher-order motor cortex that accompany new sequence learning.

Abstract Voluntary movements are accompanied by an increase in gamma-band oscillatory activity (60-100Hz) and a strong desynchronization of beta-band activity (13-30Hz) in the motor system at both the cortical and subcortical level. Conversely, successful motor inhibition is associated with increased beta power in a fronto-basal-ganglia network. Intriguingly, gamma activity also increases in response to a stop-signal. In this study, we used transcranial alternating current stimulation to drive beta and gamma oscillations to investigate whether these frequencies are causally related to motor inhibition. We found that 20Hz stimulation targeted at the pre-supplementary motor area enhanced inhibition and increased beta oscillatory activity around the time of the stop-signal in trials directly following stimulation. In contrast, 70Hz stimulation seemed to slow down the braking process, and predominantly affected go task performance. These results demonstrate that the effects of tACS are state-dependent and that especially fronto-central beta activity is a functional marker for successful motor inhibition.