Influenza makes millions of people ill every year, placing a large burden on the healthcare system and the economy. To develop a novel treatment against influenza, we combined virucidal sialylated cyclodextrins with interferon lambda and demonstrated, in human airway epithelia, that the two compounds inhibit the replication of a clinical H1N1 strain more efficiently when administered together rather than alone. We investigated the mechanism of action of the combined treatment by single cell RNA sequencing analysis and found that both the single and combined treatments impair viral replication to different extents across distinct epithelial cell types. We also showed that each cell type comprises multiple sub-types, whose proportions are altered by H1N1 infection, and assess the ability of the treatments to restore them. To the best of our knowledge this is the first study investigating the effectiveness of an antiviral therapy by transcriptomic studies at the single cell level.

Abstract In recent decades, epidemics and pandemics have multiplied throughout the world, with viruses generally being the primary agents responsible. Among these, influenza viruses play a key role, as they cause severe respiratory distress, representing a major threat to public health. To enhance the response to viral disease outbreaks, there is a need for ready-to-use broad-spectrum antivirals. We have engineered macromolecules (named CD-SA) consisting of a β-cyclodextrin (CD) scaffold modified with hydrophobic linkers in the primary face, onto which unitary sialic acid (SA) epitopes are covalently grafted, this to mimic influenza virus host receptors. In this study, we demonstrated that CD-SA, with a unitary SA, without extensive polysaccharides or specific connectivity, acts as a potent virucidal antiviral against several variants of human influenza type A and type B viruses. We also assessed the genetic barrier to resistance of CD-SA in vitro and successfully delayed emergence of resistance by combining CD-SA with interferon-λ1 (IFN λ1). Finally, we completed the characterization of the antiviral activity by conducting both ex vivo and in vivo studies, demonstrating a potent antiviral effect in human airway epithelia and in a mouse model of infection, higher than that of Oseltamivir, a currently approved anti-influenza antiviral.

The ongoing COVID-19 pandemic has revealed that developing effective therapeutics against viruses might be outpaced by emerging variants, 1–5 waning immunity, 6–9 vaccine skepticism/hesitancy, 10–12 lack of resources, 13–16 and the time needed to develop virus-specific therapeutics, 17,18 emphasizing the importance of non-pharmaceutical interventions as the first line of defense against virus outbreaks and pandemics. 19–23 However, fighting the spread of airborne viruses has proven extremely challenging, 23–28 much more if this needs to be achieved on a global scale and in an environmentally-friendly manner. 29,30 Here, we introduce an aerosol filter made of granular material based on whey protein nanofibrils and iron oxyhydroxides nanoparticles. The material is environmentally-friendly, biodegradable, and composed mainly of a dairy industry byproduct. 31 It features remarkable filtration efficiencies between 95.91% and 99.99% for both enveloped and non-enveloped viruses, including SARS-CoV-2, the influenza A virus strain H1N1, enterovirus 71, bacteriophage Φ6, and bacteriophage MS2. The developed material is safe to handle and recycle, with a simple baking step sufficient to inactivate trapped viruses. The high filtration efficiency, virtually-zero environmental impact, and low cost of the material illuminate a viable role in fighting current and future pandemics on a global scale.

ABSTRACT In recent decades, epidemics and pandemics have multiplied throughout the world, with viruses generally being the primary responsible agents. Among these, influenza viruses play a key role, as they potentially cause severe respiratory distress, representing a major threat to public health. Our study aims to develop new broad‐spectrum antivirals against influenza to improve the response to viral disease outbreaks. We engineered macromolecules (named CD‐SA) consisting of a β‐cyclodextrin scaffold modified with hydrophobic linkers in the primary face, onto which unitary sialic acid epitopes are covalently grafted to mimic influenza virus−host receptors. We assessed the antiviral efficacy, mechanism of action, and the genetic barrier to resistance of this compound against influenza in vitro, ex vivo, and in vivo. We demonstrated that CD‐SA, with a unitary SA, without extensive polysaccharides or specific connectivity, acts as a potent virucidal antiviral against several human influenza A and B viruses. Additionally, CD‐SA displayed antiviral activity against SARS‐CoV‐2, a virus that also relies on sialic acid for attachment. We then assessed the genetic barrier to resistance for CD‐SA. While resistance emerged after six passages with CD‐SA alone, the virus remained sensitive through eight passages when co‐treated with interferon‐λ1 (IFN λ1). Finally, we completed the characterization of the antiviral activity by conducting both ex vivo and in vivo studies, demonstrating a potent antiviral effect in human airway epithelia and in a mouse model of infection, higher than that of Oseltamivir, a currently approved anti‐influenza antiviral. The findings presented in this study support the potential therapeutic utility of a novel β‐cyclodextrin‐based nanomaterial for the treatment of influenza infections and potentially other sialic acid‐dependent viruses.