The design of functional enzymes holds promise for transformative solutions across various domains but presents significant challenges. Inspired by the success of language models in generating nature-like proteins, we explored the potential of an enzyme-specific language model in designing catalytically active artificial enzymes. Here, we introduce ZymCTRL ('enzyme control'), a conditional language model trained on the enzyme sequence space, capable of generating enzymes based on user-defined specifications. Experimental validation at diverse data regimes and for different enzyme families demonstrated ZymCTRL's ability to generate active enzymes across various sequence identity ranges. Specifically, we describe the design of carbonic anhydrases and lactate dehydrogenases in zero-shot, without requiring further training of the model, and showcasing activity at sequence identities below 40% compared to natural proteins. Biophysical analysis confirmed the globularity and well-folded nature of the generated sequences. Furthermore, fine-tuning the model enabled the generation of lactate dehydrogenases more likely to pass in silico filters and with activity comparable to their natural counterparts. Two of the artificial lactate dehydrogenases were scaled up and successfully lyophilised, maintaining activity and demonstrating preliminary conversion in one-pot enzymatic cascades under extreme conditions. Our findings open a new door towards the rapid and cost-effective design of artificial proficient enzymes. The model and training data are freely available to the community.

Abstract Scaling laws suggest that more than a trillion species inhabit our planet but only a miniscule and unrepresentative fraction (less than 0.00001%) have been studied or sequenced to date. Deep learning models, including those applied to tasks in the life sciences, depend on the quality and size of training or reference datasets. Given the large knowledge gap we experience when it comes to life on earth, we present a data-centric approach to improving deep learning models in Biology: We built partnerships with nature parks and biodiversity stakeholders across 5 continents covering 50% of global biomes, establishing a global metagenomics and biological data supply chain. With higher protein sequence diversity captured in this dataset compared to existing public data, we apply this data advantage to the protein folding problem by MSA supplementation during inference of AlphaFold2. Our model, BaseFold, exceeds traditional AlphaFold2 performance across targets from the CASP15 and CAMEO, 60% of which show improved pLDDT scores and RMSD values being reduced by up to 80%. On top of this, the improved quality of the predicted structures can yield better docking results. By sharing benefits with the stakeholders this data originates from, we present a way of simultaneously improving deep learning models for biology and incentivising protection of our planet’s biodiversity.