Abstract Background Poor sleep is associated with multiple age-related neurodegenerative and neuropsychiatric conditions. The hippocampus plays a special role in sleep and sleep-dependent cognition, and accelerated hippocampal atrophy is typically seen with higher age. Hence, it is critical to establish how the relationship between sleep and hippocampal volume loss unfolds across the adult lifespan. Methods Self-reported sleep measures and MRI-derived hippocampal volumes were obtained from 3105 cognitively normal participants (18-90 years) from major European brain studies in the Lifebrain consortium. Hippocampal volume change was estimated from 5116 MRIs from 1299 participants, covering up to 11 years. Cross-sectional analyses were repeated in a sample of 21390 participants from the UK Biobank. Results The relationship between self-reported sleep and age differed across sleep items. Sleep duration, efficiency, problems, and use of medication worsened monotonously with age, whereas subjective sleep quality, sleep latency, and daytime tiredness improved. Women reported worse sleep in general than men, but the relationship to age was similar. No cross-sectional sleep – hippocampal volume relationships was found. However, worse sleep quality, efficiency, problems, and daytime tiredness were related to greater hippocampal volume loss over time, with high scorers showing on average 0.22% greater annual loss than low scorers. Simulations showed that longitudinal effects were too small to be detected as age-interactions in cross-sectional analyses. Conclusions Worse self-reported sleep is associated with higher rates of hippocampal decline across the adult lifespan. This suggests that sleep is relevant to understand individual differences in hippocampal atrophy, but limited effect sizes call for cautious interpretation.

Abstract The question of how much sleep is best for the brain attracts scientific and public interest, and there is concern that insuficient sleep leads to poorer brain health. However, it is unknown how much sleep is sufficient and how much is too much. We analyzed 51,295 brain magnetic resonnance images from 47,039 participants, and calculated the self-reported sleep duration associated with the largest regional volumes and smallest ventricles relative to intracranial volume (ICV) and thickest cortex. 6.8 hours of sleep was associated with the most favorable brain outcome overall. Critical values, defined by 95% confidence intervals, were 5.7 and 7.9 hours. There was regional variation, with for instance the hippocampus showing largest volume at 6.3 hours. Moderately long sleep (> 8 hours) was more strongly associated with smaller relative volumes, thinner cortex and larger ventricles than even very short sleep (< 5 hours), but effect sizes were modest. People with larger ICV reported longer sleep (7.5 hours), so not correcting for ICV yielded longer durations associated with maximal volume. Controlling for socioeconomic status, body mass index and depression symptoms did not alter the associations. Genetic analyses showed that genes related to longer sleep in short sleepers were related to shorter sleep in long sleepers. This may indicate a genetically controlled homeostatic regulation of sleep duration. Mendelian randomization analyses did not suggest sleep duration to have a causal impact on brain structure in the analyzed datasets. The findings challenge the notion that habitual short sleep is negatively related to brain structure. Significance statement According to consensus recommendations, adults should sleep between 7 and 9 hours to optimize their health. We found that sleeping less than the recommended amount was associated with greater regional brain volumes relative to intracranial volume, and very short sleep was only weakly related to smaller volumes. Genetic analyses did not show causal effects of sleep duration on brain structure. Taken together, the results suggest that habitual short sleep is not an important contributor to lower brain volumes in adults on a group level, and that large individual dfferences in sleep need likely exist.

Abstract Background The aetiology of delirium is not known, but pre-existing cognitive impairment is a predisposing factor. Here we explore the associations between delirium and cerebrospinal fluid (CSF) levels of matrix metalloproteinases (MMPs) and their tissue inhibitors (TIMPs), proteins with important roles in both acute injury and chronic neurodegeneration. Methods Using a 13-plex Discovery Assay®, we quantified CSF levels of 9 MMPs and 4 TIMPs in 280 hip fracture patients (140 with delirium), 107 cognitively unimpaired individuals, and 111 patients with Alzheimer’s disease dementia. The two delirium-free control groups without acute trauma were included to unravel the effects of acute trauma (hip fracture), dementia, and delirium. Results Here we show that delirium is associated with higher levels of MMP-2, MMP-3, MMP-10, TIMP-1, and TIMP-2; a trend suggests lower levels of TIMP-4 are also associated with delirium. Most delirium patients had pre-existing dementia and low TIMP-4 is the only marker associated with delirium in adjusted analyses. MMP-2, MMP-12, and TIMP-1 levels are clearly higher in the hip fracture patients than in both control groups and several other MMP/TIMPs are impacted by acute trauma or dementia status. Conclusions Several CSF MMP/TIMPs are significantly associated with delirium in hip fracture patients, but alterations in most of these MMP/TIMPs could likely be explained by acute trauma and/or pre-fracture dementia. Low levels of TIMP-4 appear to be directly associated with delirium, and the role of this marker in delirium pathophysiology should be further explored.

Structural brain changes underly cognitive changes in older age and contribute to inter-individual variability in cognition. Here, we assessed how changes in cortical thickness, surface area, and subcortical volume, are related to cognitive change in cognitively unimpaired older adults using structural magnetic resonance imaging (MRI) data-driven clustering. Specifically, we tested (1) which brain structural changes over time predict cognitive change in older age (2) whether these are associated with core cerebrospinal fluid (CSF) Alzheimer's disease (AD) biomarkers phosphorylated tau (p-tau) and amyloid-β (Aβ42), and (3) the degree of overlap between clusters derived from different structural features. In total 1899 cognitively healthy older adults (50 - 93 years) were followed up to 16 years with neuropsychological and structural MRI assessments, a subsample of which (n = 612) had CSF p-tau and Aβ42 measurements. We applied Monte-Carlo Reference-based Consensus clustering to identify subgroups of older adults based on structural brain change patterns over time. Four clusters for each brain feature were identified, representing the degree of longitudinal brain decline. Each brain feature provided a unique contribution to brain aging as clusters were largely independent across modalities. Cognitive change and baseline cognition were best predicted by cortical area change, whereas higher levels of p-tau and Aβ42 were associated with changes in subcortical volume. These results provide insights into the link between changes in brain morphology and cognition, which may translate to a better understanding of different aging trajectories.

Systemic infection triggers a spectrum of metabolic and behavioral changes, collectively termed sickness behavior, that while adaptive for the organism, can affect mood and cognition. In vulnerable individuals, acute illness can also produce profound, maladaptive, cognitive dysfunction including delirium, but our understanding of delirium pathophysiology remains limited. Here we used bacterial lipopolysaccharide (LPS) in C57BL/6J mice and acute hip fracture in humans to address whether disrupted energy metabolism contributes to inflammation-induced behavioral and cognitive changes. LPS (250 μg/kg) induced hypoglycemia, which was mimicked by IL-1β (25 μg/kg) but not prevented in IL-1RI-/- mice, nor by IL-1RA (10 mg/kg). LPS suppression of locomotor activity correlated with blood glucose concentration, was mitigated by exogenous glucose (2 g/kg) and was exacerbated by 2-deoxyglucose glycolytic inhibition, which prevented IL-1β synthesis. Using the ME7 model of chronic neurodegeneration, to examine vulnerability of the diseased brain to acute stressors, we showed that LPS (100 μg/kg) produced acute cognitive dysfunction, selectively in those animals. These acute cognitive impairments were mimicked by insulin (11.5 IU/kg) and mitigated by glucose, demonstrating that acutely reduced glucose metabolism impairs cognition in the vulnerable brain. To test whether these acute changes might predict altered carbohydrate metabolism during delirium, we assessed glycolytic metabolite levels in cerebrospinal fluid (CSF) in humans during delirium, triggered by acute inflammatory trauma. Hip fracture patients showed elevated CSF lactate and pyruvate during delirium, consistent with altered brain energy metabolism. Collectively the data suggest that disruption of energy metabolism drives behavioral and cognitive consequences of acute systemic inflammation.

INTRODUCTION: It is unknown whether genetic risk for Alzheimer`s disease (AD) represents a stable influence on the brain from early in life, or whether effects are age-dependent. It is critical to characterize the effects of genetic risk factors on the primary neural substrate of AD, the hippocampus, throughout life. METHODS: Relations of polygenic risk score (PGS) for AD, including variants in Apolipoprotein E (APOE) with hippocampal volume and its change were assessed in a healthy longitudinal lifespan sample (n = 1181, 4-95 years), followed for up to 11 years with a total of 2690 MRI scans. RESULTS: AD-PGS showed a significant negative effect on hippocampal volume. Offset effects of AD-PGS and APOE ϵ4 were present in hippocampal development, and interactions between age and genetic risk on volume change were not consistently observed. DISCUSSION: Endophenotypic manifestation of polygenic risk for AD may be seen across the lifespan in healthy persons.

Abstract Background Older persons with poor sleep are more likely to develop neurodegenerative disease, but the causality underlying this association is unclear. To move towards explanation, we examine whether sleep quality and quantity are similarly associated with brain changes across the adult lifespan. Methods Associations between self-reported sleep parameters (Pittsburgh Sleep Quality Index;PSQI) and longitudinal cortical change were tested using five samples from the Lifebrain consortium (n=2205, 4363 MRIs, 18-92 years). Analyses were augmented by considering episodic memory change, gene expression from the Allen Human Brain Atlas, and amyloid-beta (Aβ) accumulation (n=1980). Results PSQI components sleep problems and low sleep quality were related to thinning of the right lateral temporal cortex. The association with sleep problems emerged after 60 years, especially in regions with high expression of genes related to oligodendrocytes and S1 pyramidal neurons. BMI and symptoms of depression had negligible effects. Sleep problems were neither related to longitudinal change in episodic memory function nor to Aβ accumulation, suggesting that sleep-related cortical changes were independent of AD neuropathology and cognitive decline. Conclusion Worse self-reported sleep in later adulthood was associated with more cortical thinning in regions of high expression of genes related to oligodendrocytes and S1 pyramidal neurons, but not to Aβ accumulation or memory decline. The relationship to cortical brain change suggests that self-reported sleep parameters are relevant in lifespan studies, but small effect sizes, except for a few restricted regions, indicate that self-reported sleep is not a good biomarker of general cortical degeneration in healthy older adults.

Abstract Many sleep less than recommended without experiencing daytime tiredness. According to prevailing views, short sleep increases risk of lower brain health and cognitive function. Chronic mild sleep deprivation could cause undetected sleep debt, negatively affecting cognitive function and brain health. However, it is possible that some have less sleep need and are more resistant to negative effects of sleep loss. We investigated this question using a combined cross-sectional and longitudinal sample of 47,029 participants (age 20-89 years) with measures of self-reported sleep, including 51,295 MRIs of the brain and cognitive tests. 701 participants who reported to sleep < 6 hours did not experience daytime tiredness or sleep problems. These short sleepers showed significantly larger regional brain volumes than both short sleepers with daytime tiredness and sleep problems (n = 1619) and participants sleeping the recommended 7-8 hours (n = 3754). However, both groups of short sleepers showed slightly lower general cognitive function, 0.16 and 0.19 standard deviations, respectively. Analyses using acelerometer-estimated sleep duration confirmed the findings, and the associations remained after controlling for body mass index, depression symptoms, income and education. The results suggest that some people can cope with less sleep without obvious negative consequences for brain morphometry, in line with a view on sleep need as individualized. Tiredness and sleep problems seem to be more relevant for brain structural differences than sleep duration per se. However, the slightly lower performance on tests of general cognitive function warrants closer examination by experimental designs in natural settings. Significance statement Short habitual sleep is prevalent, with unknown consequences for brain health and cognitive performance. Here we show that daytime tiredness and sleep problems are more important variables for regional brain volumes than sleep duration. However, participants sleeping < 6 hours had slightly lower scores on tests of general cognitive function. This indicates that sleep need is individual, and that sleep duration per se may be a less relevant variable for brain health than daytime tiredness and sleep problems. The association between habitual short sleep and lower scores on tests of general cogntitive function must be further scrutinized in natural settings.